drs遺伝子
drs は井上助教授のグループが今、集中的に研究している新しいタイプの癌抑制遺伝子です。
drs遺伝子は最初井上らによってウイルス癌遺伝子v-srcによるトランスフォーメーションを抑制する活性を持つ遺伝子としてラット初代培養細胞cDNAライブラリーから新規にクローニングされました(Ref.1,Ref.2) 　Drs蛋白はC端側に膜貫通ドメイン（右図TM）と小さな細胞内領域を持ち、N端側の細胞外領域にはSushiモチーフと呼ばれるconsensus repeat（右図CR）を３つ持っており細胞膜上で働くシグナル分子であると考えられます。 　drs遺伝子はv-srcなど種々のウイルス癌遺伝子によってそのmRNA発現が抑制されるだけでなく、高発現させるとv-rasによるトランスフォーメーションを抑制する活性を示します。
またdrs遺伝子はラット細胞株だけでなく大腸癌など種々のヒト癌細胞株(Ref.3)や悪性癌組織(Ref.4)でもその mRNA発現が著しく低下していました。これらヒト癌細胞株にdrs遺伝子を導入し高発現させると足場非依存性増殖や造腫瘍性などの悪性化形質が抑制されることも見い出しています。種々のdeletion mutants を作製し検討したところこの抑制活性には膜貫通ドメインのC端側の細胞内領域とN端側にある３つのSushiモチーフの両方が必要であることがわかりました(Ref.3)。

我々はdrs遺伝子を導入した細胞株では細胞周期のS期移行に重要な役割を果たしているサイクリンA mRNAの発現が非接着培養条件下で抑制されることも見い出しました。Drs蛋白の機能を解析するため抗Drs抗体を作成しDrs蛋白がそのN端側を外側にして細胞膜上でdimerを形成していること、また細胞膜上でDrs蛋白と結合する蛋白が存在することも明らかにしています（右の模式図）。これまでにrat, human, mouseのdrs cDNAを分離しこの遺伝子は種間で非常によく保存されていることを確認しています。 　これらの研究結果からdrs遺伝子はヒト癌の発生においても癌抑制遺伝子として機能している重要なシグナル分子の一つであると考えられます。現在、drs遺伝子の機能と癌化抑制機構を明かにするためにdrs 遺伝子のノックアウトマウスおよびトランスジェニックマウスを作製しており個体レベルでdrs 遺伝子が悪性化形質の発現にどのように関わっているのか、また正常細胞においてどのような生理機能を担っているのかを解析しています。

Sushiモチーフ 　Drs 蛋白の特徴はその細胞外領域にsushi motif と呼ばれる３つのコンセンサスリピートを持つことです。Sushi motif を持つ蛋白はセレクチンファミリーや補体結合蛋白、interleukin-２receptor など多数報告されており、細胞接着、補体系、サイトカインなど様々な生体システムに関わっていることが知られています。これらの蛋白のほとんどのものは他の蛋白との結合によってその機能を発揮することからsushi motif は蛋白結合module として機能しているのではないかと考えられていますが、その機能は未だ完全に明らかにされているとはいえません。

参考文献
1.	Pan, J., Nakanishi, K., Yutsudo, M., Inoue, H., Li, Q., Oka, K., Yoshioka, N. and Hakura, A. : Isolation of a novel gene down-regulated by v-src. FEBS letters 383, 21 - 25, 1996.
2.	Inoue, H., Pan, J. and Hakura, A. : Suppression of v-Src transformation by the drs gene. J. Virol. 72, 2532-2537, 1998.
3.	Yamashita, A., Hakura, A. and Inoue, H. : Suppression of anchorage-independent growth of human cancer cell lines by the drs gene. Oncogene 18, 4777-4787, 1999.
4.	Shimakage, M., Kawahara, K., Kikkawa, N., Sasagawa, T., Yutsudo, M. and Inoue, H. : Downregulation of drs mRNA in human colon adenocarcinomas. Int. J. Cancer 87, 5-11, 2000.
5.	Kawai, T., Suzuki, Y., Yamashita, A., and Inoue, H. : Isolation of a novel mouse variant of the drs tumor suppressor gene. Cancer Letters 183, 79-86, 2002.
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7.	Mukaisho, K., Suo, M., Shimakage, M., Kushima, R., Inoue, H. and Hattori, T. : Down-regulation of drs mRNA in colorectal neoplasms. Jap. J. Cancer Res. 93, 888-893, 2002.
8.	Kim, C. J., Shimakage, M., Kushima, R., Mukaisho, K., Shinka, T., Okada, Y. and Inoue, H. Down-regulation of drs mRNA in human prostate carcinomas. Human Pathology, 34, 654-657, 2003.
9.	Tambe, Y., Isono, T., Haraguchi, S., Yoshioka, A., Yutsudo, M., and Inoue, H.: A Novel Apoptotic Pathway Induced by the drs Tumor Suppressor Gene. Oncogene 23, 2977-2987, 2004.

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