腫瘍免疫

癌免疫療法

背　景

　当科では、４年前より乳癌および肺癌の患者さんに対して免疫治療を積極的に行ってきました。癌免疫治療の目的は、直接あるいは間接的に自己の免疫力を高めて癌の進展を抑制することです。今日まで何十年間にわたって、表１に示した様々な免疫治療が、実際に癌患者さんに対して試みられてきました。しかし、それらの多くは当初期待されたほどの効果を挙げることができませんでした。表１の１に挙げました非特異的免疫賦活療法は１９８０年代まで免疫治療の中心となり行われたものであります。その治療目的は、癌細胞に対して特異的ではなく“非自己”すべてに対する一般的な免疫力を向上させて癌の消退をはかることでした。しかしながら、その癌抑制効果は極めて乏しく、また非特異的に活性化された免疫反応に起因する自己免疫疾患など副作用の懸念もあって現在ではほとんど行われていません。１９９０年代になると、それらの反省から、癌特異的免疫のみを賦活する免疫療法が開発されるようになりました。表１の２に記載しました癌特異的免疫賦活療法は、いずれの治療も現在積極的に行われており非特異的免疫賦活療法と比べてはるかに優れた臨床成績を残しています。

表１. 癌免疫療法の分類
( 現在当科で施行されている治療, 現在当科で開発中の治療)

　1. 非特異的免疫賦活療法
　　１）受動免疫療法
　　　　　LAK療法

　　２）能動免疫療法
　　　　　ワクチン療法：BCG療法など
　2. 特異的免疫賦活療法
　　１）受動免疫療法
　　　　　 CTL療法　（活性化自己リンパ球移入療法）
　　　　　抗体療法　（ ハーセプチン など）
　　２）能動免疫療法
　　　　　ワクチン療法：自家腫瘍ワクチン
　　　　　　　　　　　　ペプチドワクチン
　　　　　　　　　　　　 樹状細胞ワクチン
　　　　　　　　　　　　 DNAワクチン
　3. その他
　　１) サイトカイン療法
　　　　　インターロイキン　　　　　　　　
　　　　　インターフェロンなど　

当科で施行している癌免疫治療

　当科では乳癌と肺癌患者さんに対して活性化自己リンパ球移入療法と樹状細胞ワクチン療法を施行しています。それぞれの治療法についての詳細は以下のごとくです。
1) 活性化自己リンパ球移入療法
　当科において４年前より行ってきた癌患者さんに対する活性化自己リンパ球移入療法（養子免疫療法）が、平成１１年７月１日厚生労働省より高度先進医療として承認されました。承認後は本治療に関する問い合わせが全国より寄せられ、他府県からも何人かの患者さんが治療を受けに来られました。
　本治療は、試験管内で活性化した自己の免疫細胞（リンパ球）を再び体内に戻すことによって、免疫力を向上させ癌の進行抑制を計ることを目的としています。具体的には、患者さんの末梢血より分離したリンパ球を癌抗原ペプチドとともにリンパ球活性化物質（サイトカイン）を添加した培養液中で１、２週間培養します（図１）。培養後、活性化されたリンパ球を点滴によって患者さんの体内に戻します。体内に移入された活性化リンパ球は、癌組織に集まりこれを特異的に殺傷します（図２）。もともと自己の血液から採取したリンパ球を再び戻すのですから、異物反応や拒絶反応が起こることはありません。本治療の臨床効果は有効率２０から３０％です。副作用としては、数日間３８度程度の熱が出ることがあります。
２）樹状細胞ワクチン療法
　樹状細胞ワクチン療法は、平成１０年１２月９日本学倫理委員会の承認をうけて以来当科において実施してきました。現在、高度先進医療として治療が行えるよう申請準備中です。樹状細胞は、抗原提示細胞としてTリンパ球(CTL)あるいはナチュラルキラー細胞(NK細胞)を活性化することができます。活性化されたこれらのキラー細胞は、強力な細胞傷害能力を獲得し選択的に癌細胞を殺傷します。実際には、患者さんの末梢血白血球（単球）より試験管内で誘導された樹状細胞に癌抗原を結合させ、これを患者さんの体内に戻します（図１）。癌抗原を提示した樹状細胞は、体内の主にリンパ節に存在するキラー細胞を活性化します（図３）。試験管内でキラー細胞を活性化しそれを体内に移入する活性化自己リンパ球移入療法との違いは、移入された樹状細胞が体内でキラー細胞を活性化するということです。この治療の有効率は約３０％であり、発熱が主な副作用です。これによって向上した癌特異的免疫力は、活性化自己リンパ球移入療法より長期間持続することが確認されています。一昨年より活性化自己リンパ球移入療法と樹状細胞ワクチン療法を併用することで治療効果はさらに向上しました。

免疫治療有効例の紹介

　これまで、当科において１８例の癌患者さんが免疫治療を受けられました。その中でも治療が非常に有効だった症例を紹介します。図４は乳癌の肺転移および癌性胸膜炎再発症例の胸部CT写真です。左の写真は免疫治療前のものであり、肺に1.5センチ大の肺転移巣（紫の矢印）と多量の胸水（水色の矢印）が認められました。右の治療後の写真では、いずれも完全に消失しました。血液中の腫瘍マーカー値(CEAとCA15-3)の変化を見てみると、治療開始１ヶ月でこれらのマーカー値は下がりはじめ、３ヶ月でほぼ正常値になっています（図５）。この患者さんは、治療後８ヶ月経った現在も再発の兆候はなく当科外来に通院中です

今後の癌免疫治療の進歩とその位置づけ

　癌に対する免疫治療は、従来の治療法すなわち手術療法、放射線療法あるいは化学療法（抗癌剤療法）などと比べると、歴史も新しく経験症例数も十分ではありません。したがって、今日までは全身状態が不良で手術や抗癌剤などに耐えられそうにない症例や、従来の治療が無効であり他の治療手段が残されていない症例が免疫治療の対象でした。いかなる治療法でも同じですが、癌が進行すればするほど治療効果は期待できなくなります。現時点での癌免疫治療の臨床効果は、けっして満足できるものではありません。しかしながら、その研究は日々進歩しており、近い将来手術や放射線療法など従来の治療に匹敵する有効な手段として一般的に行われるものと期待されています。

(癌免疫治療に関するご質問は、澤井　聡助手、尾崎良智助手までお問い合わせください。 hqsurge2@belle.shiga-med.ac.jp)

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