ペニシリン penicillin 参考1
- 世界初の抗生物質、最初に発見されたβ-ラクタム系抗生物質
- 第二次世界大戦中に多くの負傷兵や戦傷者を感染症から救った抗生物質
| 1929年 | Sir Alexander Fleming（1881/8/6〜1955/3/11, イギリスの細菌学者、1945年のノーベル医学・生理学賞受賞者）がブドウ球菌の培養実験中にコンタミネーションにより生じたアオカビ（Penicillium notatum）のコロニーの周囲に阻止円（ブドウ球菌の生育が阻止される領域）が生じる現象を発見した。フレミングはアオカビが産生する物質が細菌を溶かしたものと考え（実際には、この現象は溶菌ではなく細菌の発育阻止によるものであった）、アオカビを液体培養した後のろ液にも同じ活性があることを突き止め、彼自身は単離しなかったその物質を、アオカビの学名にちなんでペニシリンと名づけた。 |
| 1940年 | Howard Walter Florey（1898/9/24〜1968/2/21日, オーストラリアの生理学者、1945年のノーベル医学・生理学賞受賞者）とErnst Boris Chain（1906/6/19〜1979/8/12, ドイツ生まれのイギリスの生化学者、1945年のノーベル医学・生理学賞受賞者）がペニシリンの単離に成功したが、1つと思われたペニシリンは、ペニシリンG、ペニシリンN等の混合物であった。 |
| 1942年 | ベンジルペニシリン（ペニシリンG、PCG）が単離されて実用化された。 |
- 真正細菌の細胞壁の主要成分であるペプチドグリカンを合成する酵素（ペプチドグリカン合成酵素、ペニシリン結合タンパク質：PBP）と結合し、その活性を阻害する。
- この結果ペニシリンが作用した細菌はペプチドグリカンが作れなくなり、その分裂に伴って細胞壁は薄くなり、増殖が抑制される（静菌作用）。また細菌は細胞質の浸透圧が動物の体液よりも一般に高いため、ペニシリンの作用によって細胞壁が薄くなり損なわれた細菌細胞では外液との浸透圧の差から細胞内に外液が流入し、最終的には溶菌を起こして死滅する（殺菌作用）。
- この作用から、ペニシリンは増殖しようとする細菌に強く働き、この性質を利用した、栄養要求変異株を選抜（濃縮）するペニシリン濃縮法がある。
- ペニシリンは、細菌だけが持つ細胞壁の合成を標的として特異的に阻害する薬剤である。細胞壁は、細菌の生存に必須な構造であるがヒトを含めた真核生物には存在しないため、ペニシリンは細菌に対する選択毒性が高く、ヒトに対する毒性は低い。この点においてペニシリンは、すでに発見・実用化されていた色素剤やサルファ薬に比べてはるかに優れており、このため実用化後には大きく普及し、他の多数の抗生物質開発のきっかけになった。
- 初期のペニシリンはブドウ球菌を代表とするグラム陽性菌、グラム陰性球菌に対しては強い抗菌作用を示すが、大腸菌を代表とするグラム陰性桿菌に対しては抗菌作用が弱いという性質を持っていた。特に、グラム陰性桿菌の中でも薬剤に対する自然抵抗性が高い緑膿菌には無効であった。
ペニシリン結合タンパク質 penicillin binding protein：PBP
- 細菌細胞壁のペプチドグリカンを合成する酵素の一つで、ペニシリンと結合すると不活性化され、細胞壁合成が阻害されるためペニシリン系抗生物質の標的タンパクとなっている。
- 細菌の産生する酵素群でβラクタム系抗生物質と結合すると酵素機能が阻害されるタンパク質である。
- PBPは真正細菌の細胞質膜に存在する酵素群で細胞壁のペプチドグリカン合成の最終段階に作用する。
- 大腸菌では7種類のPBPが存在する。4種類の高分子量（9万〜6万）PBPはトランスグリコシラーゼとトランスペプチダーゼの二つの酵素活性を持ち細胞の伸長や隔壁形成に作用する。3種類の低分子量（5万〜4万）PBPはD‐アラニンカルボキシペプチダーゼ活性を持つ。
- 高分子量PBPのトランスペプチダーゼ活性中心ならびに低分子量PBPD‐アラニンカルボキシペプチダーゼ活性中心はいずれもセリン残基を持ち、βラクタム系抗生物質はペニシリンもセファロスポリンもこのセリン残基に結合することで酵素阻害作用を発現する。
- 耐性菌の発生はいろいろな機序で発生するがPBPの基質特異性が変化してβラクタム系抗生物質との結合能が低下することで発生する場合もある。
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○β-ラクタム系ーセフェム系抗生物質 cefems antibiotics
- カビの一種であるCephalosporium acremoniumなどが産生する抗生物質の誘導体
- 作用機序；細菌の細胞壁を構成するペプチドグリカン層の架橋酵素の阻害により細菌を破壊する殺菌作用である｡
ペプチドグリカン層は網目状の構造であり､それらをつなぐ架橋酵素は細菌の細胞質膜上に存在し､ペニシリン結合タンパク質：PBPと呼ばれる｡
- セフェムはPBPに結合してその働きを競合阻害することによって､細胞壁の合成を抑制する｡
- ヒトの細胞には細胞壁は存在しないため､セフェムは細菌にのみ選択毒性を発揮するので､ヒトに対しては副作用の少ない抗生物質である｡
- 細胞壁をもたないマイコプラズマ、クラミジア、リケッチアや細胞壁にペプチドグリカンを持たない真菌類には無効である｡
- 重要な副作用：ショック､アナフィラキシー様症状（呼吸困難､発熱､発赤､胸痛）､急性腎不全､無顆粒球症､溶血性貧血､血小板減少症､出血傾向､間質性肺炎､PIE症候群､偽膜性大腸炎､スティーブンス・ジョンソン症候群､中毒性表皮壊死症､痙攣､静脈炎､消化器障害などがある｡
- 薬物相互作用：フロセミドなどの利尿薬とセフェム系抗生物質の併用で腎障害増強作用が報告されている｡
第一世代セフェム
- 第一世代のセファロスポリンは名前に'ph'の綴りを含むものが多い（第二世代以降は"Cef-"と綴るものが大半）。
- 第一世代セフェムは連鎖球菌とペニシリナーゼ産生菌、メチシリン感受性を含むブドウ球菌に抗菌スペクトラム を持つが、これらが起因菌の感染症の薬剤としては選択されない。
- 大腸菌、肺炎桿菌やプロテウス菌にいくらか作用するが、 Bacteroides fragilis、 腸球菌、 メチシリン耐性連鎖球菌, 緑膿菌, アシネトバクター属、 エンテロバクター属 の菌、 インドール陽性プロテウス菌、 セラチア菌には作用を持たない。
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第二世代セフェム
- 第二世代セフェムはグラム陰性菌の抗菌スペクトラム増強され、球菌の一部は作用が残るが後のグラム陽性菌は作用は減弱した。
- また、ベータラクタマーゼに対して比較的安定になった。
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第三世代セフェム
- 日本国では欧米で言うところの第三世代セファロスポリンと第四世代セファロスポリンとを併せて第三世代セフェムと呼ぶことが多い。
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第三世代セファロスポリン
- 第三世代セファロスポリンは、腸内グラム陰性桿菌に作用する広域抗菌スペクトラムを持ち、特にグラム陰性桿菌による外科の術後感染の治療に有用である。
- また、一部を除き脳血液関門を通過しやすいという特性を持ち、化膿性髄膜炎の治療にも用いられる(特にセフトリアキソン、セフォタキシム)。
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第四世代セファロスポリン
- 第四世代セファロスポリンは第三世代セファロスポリンに比べて、グラム陽性菌の抗菌スペクトラムを増強した広域抗菌スペクトラムを持つ。
- また第三世代セファロスポリンに比べてベータラクタマーゼに対して安定である。
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セファマイシン系
- セファマイシン（Cephamycins）とは、β-ラクタム系抗生物質の1つで、セファロスポリンに類似の構造を持つ。
- セファロスポリンと共にセフェム系と呼ばれる抗生物質の分類を形成する。セファマイシンは元はストレプトミセス属の菌より産生されたものを起源とするが、合成的に生産されたものも同様に分類する。
- もともとセファマイシンはセファロスポリンに比べて、グラム陰性菌に対する作用が強く、ベータラクタマーゼに対する安定性も高い。
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| オキサセフェム |
セファロスポリン cephalosporin
| 1948年 | Giuseppe Brotzu （ジュゼッペ・ブロツ 1895/1/24〜1976/4/8, イタリア人科学者）がサルデーニャ島の排水溝で採取されたCephalosporium acremoniumの培地からセファロスポリンを最初に単離した。彼は、腸チフスの原因となるチフス菌に対して効果がある物質を産生する培地に注目していた。 |
| 1960年代 | イーライ・リリー社がセファロスポリンは上市した。 |
- β-ラクタム系抗生物質の一つの種類で、セファマイシン類やオキサセフェム類と共にセフェム系抗生物質と総称される。
- ベータラクタム環（四員環ラクタム）にヘテロ六員環がつながった形をしている。
- 抗菌力・抗菌スペクトルの改善が重ねられてきたため、現在では多種多様なセフェム系抗生物質が販売使用されている。
- 消化管吸収は一般に良く、副作用が少ないため頻用される。その反面、耐性菌の出現が問題となっている。
- セファロスポリンはペニシリンと同様な機序で細菌の細胞壁のペプチドグリカン合成に干渉して、架橋の為に必要な最終段階のペプチド間結合反応を阻害する。
- 即ち、ペニシリンの場合はペプチドグリカン合成阻害により、細胞膜が浸透圧に抗しきれず溶菌現象を経て殺菌作用として働く場合が多いのに対して、セファロスポリンの場合は、細胞壁の変性により細胞分裂を阻害することで細菌の増殖を抑える場合が多いのでこの作用は静菌作用と呼ばれる。
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セフカペン ピボキシル塩酸塩 cefcapene pivoxil（フロモックス）
- セフェム系抗生物質／第三世代セフェム経口剤／主にg陽性,陰性菌用剤
- セファロスポリンの構造を変化さて合成された抗生物質
- グラム陽性菌のほか、大腸菌やインフルエンザ菌などのグラム陰性菌に強い抗菌力を発揮する。
- ペニシリンGにくらべ、広い範囲の細菌に対して殺菌作用を示す。また、フロモックスはペニシリンGに対して耐性を示す細菌（薬剤耐性菌）に対しても殺菌作用を示す。
- 厚生省は2000年７月26日、経口用セフェム系抗生物質の「フロモックス錠」（一般名：塩酸セフカペンピボキシル、販売元：塩野義製薬）について、重篤な肝機能障害や血液障害を引き起こす可能性があるとする安全性情報を出した。
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セフジニル cefdinir（セフゾン）
- 第三世代セファロスポリンに属する抗生物質
- 日本では第三世代セフェムと呼ばれることも多い。
- 半合成で作られ、広い抗菌スペクトルを持っている。
- 米国では1997年2 月にFDAの承認を受けた。日本では藤沢薬品工業（現・アステラス製薬）が1991年11 月に発売した。
- 作用機構は他のセファロスポリン系抗生物質と同じ
- 中耳炎、皮膚炎、咽頭炎、静脈洞炎、感染性肺炎、気管支炎などの治療に用いられている。日本でも風邪などの治療薬として処方される。
- グラム陽性菌およびグラム陰性菌が原因の感染症の治療に用いられる。
- 副作用としてスティーブンス・ジョンソン症候群も報告されている。
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○アミノグリコシド系抗生物質 aminoglycoside antibiotic
- アミノ糖を含む配糖体抗生物質の総称 ←→配糖体
→ストレプトマイシン/ゲンタマイシン/ジベカシン/トブラマイシン/シソマイシン/ネチルマイシン/ミクロノマイシン/アミカシン/アストロマイシン/イセパマイシン など
ストレプトマイシン streptomycin：SM
- 最初に発見されたアミノグリコシド系抗生物質であり、結核の治療に用いられた。
| 1943年 | 10月19日、Selman Waksman（1888/7/22〜1973/8/16, ウクライナ出身のアメリカ合衆国Rutgers Universityの生化学者、微生物学者1952年ノーベル医学生理学賞受賞者）は1939年からMerck社の支援を受けて、土壌微生物から抗生物質を探す研究を立ち上げていた。1943年にWaksmanの指導の元（？）、Albert Schatz（1922/2/2〜2005/1/17, Waksmanの研究室の大学院生）が最初にストレプトマイシンを単離したが、発見者としての詳細と名声がSchatzによって主張され、訴訟にまで発展した。 |
1951年
昭和26年 | 協和発酵と明治製薬が米国Merck社からストレプトマイシンの製造技術を導入し、ストレプトマイシンを量産した。10月から結核予防法による公費負担の対象となった。 |
- 放線菌の一種 Streptomyces griseus（ストレプトマイセス属、グラム陽性細菌に分類される真正細菌）に由来する。
- タンパク質合成を阻害することによりバクテリアの成長や代謝を停止させる。バクテリアのリボソーム上の 23S rRNA に結合し、代謝を担うあらゆるタンパク質の合成、つまりリボソーム上でのポリペプチド鎖の合成の開始を阻害する。
- 真正細菌（バクテリア）型リボソームのみに選択的で、真核生物及び古細菌型リボソームは阻害を受けない。
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硫酸ゲンタマイシン gentamicin（リンデロン®、ゲンタシン®）
- 抗緑膿菌作用のあるアミノグリコシド（アミノ配糖体）系抗生物質
- 同じアミノグリコシドのtobramycin、streptomycin、kanamycinとは意図的に異なる綴りが与えられ、第3世代セファロスポリンている。これは、これらのStreptomyces（ストレプトミセス属放線菌）に由来する薬物に-mycinの名を与えたのに対し、Micromonospora（ミクロモノスポラ属）由来のゲンタマイシンには-micinの名を与えたからである。
- ゲンタマイシンは熱に安定な抗生物質の一つであり、高温高圧滅菌後においても活性を持つ。
- ゲンタマイシンは殺菌性の抗生物質で、細菌のリボソーム 30S サブユニットに結合して、タンパク合成を阻害する。
- 他のアミノグリコシド系抗生物質と同様経口投与では無効である。これは、小腸にて吸収された後、門脈を経由して肝臓に到達し、不活化されるためである。そのため、静脈注射、筋肉注射、局所投与にて利用される。
- リンデロン®には、ステロイドのベタメサゾンと、細菌をおさえる抗生物質のゲンタマイシンが配合されている。
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○マクロライド系 macrolide antibiotics
- 抗生物質としては比較的副作用が少なく、抗菌スペクトルも広い。
- ことにリケッチア、クラミジアなどの細胞内寄生菌や、マイコプラズマに対しては第一選択薬となる。
- 小児から老人まで広く処方される頻用薬の一つであるが、一方ではその汎用性が一因となってマクロライド耐性を示す微生物が増加しており、医療上の問題になっている。
- また、他の薬物との薬物相互作用が問題となる場合もある。
- マクロライドの活性は化学構造上のマクロライド環に由来する。これは大分子量のラクトン環で、1つまたはそれ以上のデオキシ糖（通常はクラジノースかデソサミン）が結合されている。このラクトン環は、14員環、15員環、ないし16員環でありうる。
エリスロマイシン erythromycin
- 最初に実用化されたマクロライド系抗生物質
- 放線菌の一種、Saccharopolyspora erythraea（旧名Streptomyces erythraeus）から分離された抗生物質
| 1949年 | Abelardo AguilarJ. M. McGuireが率いるEli Lillyの研究チームは、Abelardo Aguilar（フィリピンの科学者）から送られたサンプルに含まれていた菌株 Streptomyces erythraeusの代謝産物から、エリスロマイシンを単離することに成功した。 |
| 1952年 | アメリカ合衆国で、Ilosone®という商品名で発売された。サンプルが採取されたフィリピンの地名Iloilo（フィリピン中部ヴィサヤ諸島3地域内の州）から名づけられた。（イロチシン Ilotycin® とも呼ばれた。） |
| 1981年 | Robert Burns Woodward（P 1917/4/10〜1979/7/8 アメリカの有機化学者、1965年にノーベル化学賞受賞）とその研究チームがエリスロマイシンAの最初の立体選択的不斉合成を報告した。 |
- 抗菌スペクトルはペニシリンと類似するが若干幅広く、ペニシリンにアレルギーを持つ人に対してしばしば使用される。
- 呼吸器系への感染症に関しては、マイコプラズマなどの非定型微生物に対しても高い効果を持つが、市中肺炎の原因菌の一つであるインフルエンザ菌には抗菌活性を示さない。クラミジア、梅毒、淋病の流行に対処する場合にも用いられる。
- 14員環ラクトン環に2つの糖（L-クラジノースとD-デソアミン）が付いた構造を持つ。
- 10か所の不斉中心があるなど構造が複雑なため合成するのは難しいとされる化合物である。
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- マクロライド系抗生物質は肺への移行性に優れていることから、呼吸器系の感染症に用いられることが多い薬剤なので、気管支喘息の治療薬であるテオフィリン（テオドール®、テオロング®など）と併用される。
- マクロライド系抗生物質は薬物対処酵素薬剤代謝酵素チトクローム：CYP450酵素（CYP3A4）で代謝されるが、その代謝物はCYP450酵素と複合体を形成することで酵素の活性化を阻害する。
- テオフィリンはCYP1A2で代謝されるので、エリスロマイシンはテオフィリンの代謝を抑制するので、血中濃度が上がってしまい、副作用の痙攣などが起こりやすくなる。
- また、テオフィリンの方からもエリスロマイシンの血中濃度を低下させることがある。
- 薬物対処酵素薬剤代謝酵素チトクローム：CYP450（CYP3A4）で代謝される。そのため、マクロライド自体の副作用よりも、同じCYPを利用している薬物との薬物相互作用：代謝と拮抗する。気管支喘息の治療薬であるテオフィリン（テオドール®、テオロング®など）と併用することで、テオフィリンの代謝が阻害されて、血中濃度が上がってしまい、副作用の痙攣などが起こりやすくなる。
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| →ラパマイシン |
○テトラサイクリン系 tetracycline antibiotics
- 構造的特徴として直線的な4つの六員環（ABCD環）に5つの不斉点を有しており合成化学的にも興味深い天然物です。
- そのため、多くの半合成、化学合成による研究によって、テトラサイクリンより生物活性の高い誘導体も開発され医薬品として使用されている。
→ドキシサイクリン/ミノサイクリン
ドキシサイクリン doxycycline hydrochloride：DOXY（ビブラマイシン、Vibramycin®）
- テトラサイクリン系に属する抗生物質
- 半合成テトラサイクリンは：米国pfizer laboratoriesが開発した。
- グラム陽性菌・グラム陰性菌やリケッチアに対して優れた抗菌力を示す。
- その作用は、細菌体内におけるタンパク質合成阻害によるものである。
- マラリア原虫に対してもある程度の効果があり、予防内服、あるいは他の抗マラリア剤と併用して治療に用いられることもある。
- 腎不全があっても投与量を変更する必要のない唯一のテトラサイクリン系薬剤である。
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ミノサイクリン minocycline（Minocin®、ミノマイシン®）
- 広域スペクトル性のテトラサイクリン系抗生物質
- 1967年に米国のLederle Laboratories（現 Wyeth）で合成され、1972年にMinocin®として発売された。
- 6位の水酸基を有していないが、同等かそれ以上の活性を有している。
- 抗菌スペクトルは他のテトラサイクリン系抗生物質よりも広い。
- 抗菌性は静菌的である。生体内半減期が長いため、血漿中濃度は他のテトラサイクリン系抗生物質よりも2-4倍高く保たれる。
- マイコプラズマ・クラミジア・リケッチアの感染症の治療によく使われている。
- ミノサイクリンは多様な作用により神経損傷保護作用を示す。→ミクログリアの活性化、炎症反応、アポトーシス、フリーラジカル産生などの抑制作用の結果、脳虚血などの場合に脳保護的に作用することが報告されている。
- ニューロンやグリアが炎症性サイトカインや一酸化窒素を産生するのを防ぎ、損傷部位へのミクログリアの移動を抑える。
- ミノサイクリンはミトコンドリアからのチトクロームCの放出の抑制（その下流のcaspase3活性化などのアポトーシス・カスケードがブロックされる）。
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○その他の抗生物質
クロラムフェニコール chloramphenicol：CP（クロロマイセチン® 通称：クロマイ）
- ペニシリン、ストレプトマイシンに次いで第3番目に実用化された抗生物質
- タンパク質合成阻害
- クロマイ薬害裁判（1975年〜1989年）
| 1947年 | John Ehrlich and Quentin Bartz（Parke Davis & Company社の化学者）が放線菌のStreptomyces venezuelaeからクロラムフェニコールを分離した。抗生物質としては初めて化学合成に成功。ボリビアの流行性発疹チフスの集団発生に優れた効果をおさめた。 |
| 1948年 | 一般臨床用にクロラムフェニコールが大量生産された。 |
| 1950年 | クロロマイセチン®が発売された。 |
| 1951年 | 再生不良性貧血 aplastic anemiaの死亡例が相次いだため、FDAは1952年8月に副作用の警告表示を指示した。 |
| 1961年 | FDAは軽い疾病での使用を規制したが、日本では「薬のチャンピオン」として軽い疾病でも大量に投与していた。 |
| 1972年 | 7月に井上千華ちゃん（7歳、クロマイ薬害裁判の原告の次女）は感染症予防のため開業医から三共製のクロラムフェニコール錠剤（クロロマイセチン®）を投与され、翌年夏ごろから貧血症状が出始め、1973年8月、再生不良性貧血で8歳で亡くなった。
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| 1975年 | 井上千華ちゃんの両親が東京地裁に提訴した。 |
| 1976年 | クロタオン事件（複合抗生物質：クロラムフェニコール・トリアセチルオレアンドマイシンによる神経障害、筋萎縮、眼障害） |
| 1989年 | 11月28日クロマイ薬害裁判和解、東京地裁の民事第三三部和解室。三共が遺族側に計2200万円を支払うことで和解が成立した。
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- バクテリア Streptomyces venezuelae 由来の抗生物質であり、現在は化学合成によって作られている。
- クロラムフェニコールはグラム陽性、陰性にかかわらず、多くの微生物に対して有効であるが、再生不良性貧血を含む骨髄の損傷など人体に重大な副作用があるため、一般的な感染症に第一選択することはない。腸チフスなど重大で生命の危機がある感染症にのみ用いられる。
- 重大な副作用はあるが、安価な代替品が存在せず、WHOは多くの発展途上国で小児の治療に使用することを容認している。
- ビブリオ属細菌を殺し下痢を抑えるのでコレラの治療に用いられる。テトラサイクリン耐性ビブリオにも効果がある。
- 点眼薬や軟膏も Chlorsig の名称で一般に販売されており、バクテリア性の結膜炎の治療に使われる。
- クロラムフェニコールが両生類のカエルツボカビ症の特効薬であることが最近発見された。カエルツボカビ症は両生類の致死的な真菌症であり、1980年以降に絶滅したカエル120種のうち3分の1の原因であると推定されている。
- クロラムフェニコールはバクテリアの 50S リボソームに結合することでペプチジルトランスフェラーゼ (peptidyl transferase) を阻害、タンパク質合成を妨害することによりバクテリアの増殖を止める。一方、真核生物本体のリボソームは阻害しないため、真核生物への影響はバクテリアに比べれば遥かに低い。
- クロラムフェニコールは急性多発神経障害を引き起こす。
- クロラムフェニコールは薬剤代謝酵素チトクローム：CYP450酵素と共有結合をするので、CYPの活性化を阻害する。
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リファンピシン rifampicin； RFP
- 1957年イタリアのレペチ社が、フランスの地中海沿岸の土から分離した放線菌Streptomyces mediterraneiの培養ろ液から抽出した抗生物質リファマイシンに、さらに手を加え、スイスのチバ社と共同して1966年に誘導合成した橙赤色の半合成抗生物質
- RNA合成阻害剤---結核菌を含むグラム陽性菌に有効
- 結核やハンセン病の治療に用いられる。
- RNAポリメラーゼに結合し、その作用を阻害する。特にマイコバクテリアの酵素に対する親和性が高い。
- 代謝酵素、薬物トランスポーターを誘導するため、一部の併用薬の血中濃度が低下する可能性がある。
- 薬物代謝酵素のチトクロームP450：CYP（CYP3A4）の誘導を行うため、薬物相互作用に対して注意を要する。
- リファンピシンとシクロスポリンを併用すると、シクロスポリンの代謝が促進されて血中濃度が低下するとの報告がある。
- 尿のほか胆汁中にも排泄されるので、尿や便を赤く着色する。
- 副作用：肝機能障害
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| □治療法 |
│抗細菌薬 antibacterial agents│ |
←→抗生物質/抗真菌薬
→キノロン系抗菌薬 →サルファ薬 →リファンピシン
○キノロン系抗菌薬 quinolones
- キノリン骨格の1ヶ所をカルボニル基で置き換えた構造を持つ化合物の総称である。ただし医療分野で単に「キノロン」と言った場合には、4-キノロン骨格を持った合成抗菌薬の系列の一つを指す場合がほとんどである。
- キノロン系薬の細菌に対する作用機序はそのDNA合成阻害であり､セフェム系やペニシリン系薬あるいはマクロライド系薬とは全く異なる作用機序であるので､これらに耐性を示す菌にも有効性が期待できる｡
- キノロン系抗菌剤は、DNAジャイレースの働きを阻害することによって細菌の増殖を妨げる。
- ナリジクス酸は、第一世代のキノロンであり、ここに様々な置換基を付与することによって、様々な抗菌スペクトルを持った化合物が生み出された。
- ノルフロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン等は、第二世代のキノロンといわれる。
- 日本では第三世代以降を、ニューキノロンと称する。
○ニューキノロン系抗菌薬 new quinolones
- キノロン系をもとに人工的に合成・発展させたものであり、作用機序はキノロンと同一である。
- ナリジクス酸に似た母核にフッ素をつけたものであり、ナリジクス酸よりも抗菌スペクトルが広く、 グラム陰性菌や緑膿菌にも奏効する。
- セフェム系耐性菌に交差耐性がないため、ペニシリン結合タンパク質：PBPの変化による耐性菌に用いられる。
- 経口投与でも組織濃度が比較的高く、副作用として光過敏症を生じる。
モキシフロキサシン moxifloxacin（アベロックス錠®、ベガモックス点眼液®）
は、ドイツの製薬メーカーバイエルが開発し、日本では塩野義製薬とバイエルの日本法人が販売する第4世代ニューキノロン系抗生物質
- 呼吸器感染症に対し、1日1回投与で高い臨床効果を示す「レスピラトリーキノロン」である。
- 「レスピラトリーキノロン」とは、呼吸器各組織への高い移行性を示すニューキノロンを言い、加えて呼吸器感染症の主要原因菌に強い抗菌力を示すこと、また、各種薬剤耐性菌に有効であること、忍容性が良好であることがレスピラトリーキノロンとして望ましいとされている。
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○スルフォンアミド剤 sulfonamides＝サルファ薬 sulfa drug 参考1
- 最初に開発された抗菌薬
- スルホンアミド部位を持つ化学療法薬の総称
スルホンアミド sulfonamide
スルホンアミド基：-SO2NH2
- スルホンアミドは有機化学において、R1−SO2−NR2R3 の構造を持つ化合物群
- スルホン酸のヒドロキシ基をアミンに置き換えたものに相当する。
- カルボン酸のアミドに比べ、酸や塩基による加水分解、ヒドリド還元などに対して一般に安定である。
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- スルファニルアミド基をもった抗菌薬であり、細菌の葉酸合成を阻害する静菌作用を持つ。
- スルファミン（p-aminobenzenesulfonamide）を基本骨格とする。PABAに類似した構造を持つ。
- 第２次世界大戦中、スルフォンアミド剤はペニシリンなどの抗生物質とともに感染症治療に重大な役割を果たしたが，まもなく抗生物質に道を譲り，その役割を終えた。
| 1932年 | Gerhard Domagk（1895/10/30〜1964/4/24, ドイツ IG Farben染料会社（現在Bayer AG）の生化学者、1947年ノーベル医学生理学賞受賞者）が最初のサルファ薬であるプロントジル（赤色のアゾ色素）の殺菌効果を見出した。 |
| 1938年 | スルファピリジンが開発された。 |
| 1939年 | スルファセタミド（sulfacetamide）が開発された。 |
| 1940年 | スルファメチゾール（sufamethizol）およびホモスルファミンが開発された。 |
| 1941年 | スルファグアニジンおよびスルファチアゾールが開発された。 |
| 1942年 | スルファジミジン（sulfadimidine）が開発された。 |
| 1943年 | スルファメラジン（sulfamerazine）が開発された。 |
| 1947年 | スルファジアジン（sulfadiazine）が開発された。 |
| 1961年 | スルファメトキサゾール-トリメトプリム（ST合剤）が開発された。 |
- 抗生物質の出現まで広く使用されてきたが、最近では適用範囲は尿路感染症などに制限されている。耐性菌も高率に検出されている。
- 作用機作：ジヒドロプテロイン酸合成（dihydropteroate synthase）の阻害により葉酸合成を阻害する。
---サルファ薬はジヒドロプテロイン酸合成酵素の基質であるパラアミノ安息香酸（PABA）と構造的に類似している。PABAの代謝拮抗物質として作用して、葉酸合成過程におけるジヒドロプテロイン酸合成を阻害することによって抗菌的に作用する。
- ヒトでは葉酸の生合成系を欠いているため、サルファ薬は安全な薬物と考えられる。
- ジヒドロプテロイン酸合成酵素に対する親和性が変化することにより耐性菌が出現し、細菌が1種のサルファ薬に対する耐性を獲得すると他のサルファ薬に対しても耐性を示すようになる（交差耐性）。
- 単独で使用すると耐性菌が出現しやすいことや相乗効果が期待できることから、サルファ薬は葉酸拮抗薬と併用されることが多い。(→ST合剤)
Sulfonamidochrysoidine (KI-730)（プロントジル prontosil rubrum®、prontosil soluble®）
- 最初に発見されたサルファ薬
- スルホンアミドを含む染料：赤色のアゾ色素（アゾ基 -N=N- をもった色素）
- プロントジルは抗菌薬として使用されていたが、この抗菌活性はアゾ基の還元により生じたスルファニルアミドに由来することが明らかになり、サルファ剤開発の契機となった。
| 1932年 | Fritz Mietzsch（1896〜1958, ドイツ IG Farben染料会社（現在Bayer AG）のBayer研究室の化学者）とJoseph Klarer（1898〜1953, Mietzschの同僚）はSulfonamidochrysoidine (KI-730＝プロトジル）を合成した。ドイツ特許局は12月25日に特許を認定した。 |
| 1932年 | Gerhard Domagk（1895/10/30〜1964/4/24, ドイツ IG Farben染料会社（現在Bayer AG）の細菌学者、病理学者、1939年ノーベル医学生理学賞受賞者）がプロントジルが化膿性疾患に極めて有効であることを発見した。致死量のレンサ球菌のstreptococcus pyogenesに感染したマウスにプロントジルを投与すると生き延びることを観察した。
1935年2月、Domagkの娘のHildegardeは編み棒の針によるレンサ球菌感染症に罹患し、他の治療がすべて効果を発揮しない段階に至ってprontosil rubrum®を投与したところ完治した。Domagkが臨床報告したのは1935年になってから。最初Streptozanと名づけたが、すぐに Prontosilに変更した。 |
| 1933年 | 5月、Foester（Dusseldorfの内科医）はstaphylococal septicemiaに感染した10歳の幼児にプロントジルを投与すると急激に回復したことを報告した。 |
| 1936年 | Franklin Delano Roosevelt, Jr.（1914/8/17〜1988/8/17, Franklin D. Roosevelt大統領の5男）は連鎖球菌性咽頭炎（streptococcal throat infection）になり、その時の治療にプロントジルが投与されると、奇跡的に回復した。the New York Timesは「New Control for Infections」と報じた。 |
| 1936年 | Jacques Tréfouël（1897〜1977, フランスPasteur InstituuteのFourneau研究所の化学者）らはプロントジルはプロドラッグであり、代謝されてsulfanilamide （para-aminophenylsulfonamide）になって、抗菌効果を発揮することを発見した。それでsulfanilamideはProntosil Albumと呼ばれた。 |
| 1937年 | 塩野義からアクチゾール Aktizolとして発売された。（喀血性連鎖状球菌性疾患の化学的療法剤） |
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スルファニルアミド sulfanilamide（Prontosil Album）
- 短時間作用性サルファ剤、無色
| 1908年 | Paul Gelmo（オーストリアのUniversity of Vienna）は学位論文の研究で、プロントジル関連化合物のpara-aminobenzenesulfonamideを合成した。 |
| 1936年 | Jacques Tréfouël（1897〜1977, フランスPasteur InstituuteのFourneau研究所の化学者）とThérèse Tréfouël（1892〜1978,Jacques Tréfouëlの妻で、共同研究者）夫妻、Federico Nitti、Daniel Bovet（1907〜1992, スイス生まれのイタリア人スイス、パスツール研究所の薬学者、1957のノーベル医学生理学賞受賞者）らはプロントジルは試験管内ではブドウ球菌などの化膿菌に対しては無効なのに、ヒトの生体内では有効なことを知り、この物質は体内でアゾ基のところで分解した結果、有効成分が生成されるのではないかと考えた。2種の代謝解産物のうち、スルホンアミド基（-SO2NH2）をもった部分が極めて有効であることを突き止めた。プロントジルはプロドラッグであり、代謝されてsulfanilamide （para-aminophenylsulfonamide）になって、抗菌効果を発揮することを発見した。それでsulfanilamideはProntosil Album（白色プロントジル）と呼ばれた。 |
- Donald Devereux Woods（1912/2/16〜1964/11/6, 英国ロンドンMiddlesex Hospitalの細菌学者)とPaul Fildes（1882/2/10〜1971/2/5, 英国の病理学者) は PABAがsulfanilamideを抑制することを発見した。sulfanilamideが有効な細菌は、その成長にPABAを要求することを知り、スルファミンの化学構造がそのビタミンに極めて近似していることに注目して、sulfanilamideはPABAよりも細菌との親和性が強いために、細菌はPABAの利用ができなくなる。細菌は結合力のより強いsulfanilamideと結合してしまって、PABAを取り込むことができなくなると結論づけた。
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| スルファピリジン sulfapyridine：SP
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スルファメトキサゾール（サルファメソキサゾール） sulfamethoxazole：SMK
- 中程度持続性サルファ剤、ジヒドロプテロイン酸シンターゼ阻害薬
- 細菌の葉酸合成酵素に対しパラアミノ安息香酸と拮抗する。
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トリメトプリム・スルファメトキサゾール合剤 trimethoprim-sulfamethoxazole combination：ST合剤（バクタ®）
- 1961年にスルファメトキサゾール：SMXとトリメトプリム：TMPを5対1の比率で配合した合剤が開発された。
- 作用機序としては葉酸の合成を阻害することであり、2種類の葉酸合成拮抗薬を用いることで相乗効果を得ている。
- 腸内細菌の葉酸合成も阻害するので副作用に葉酸欠乏がある。
- 尿路感染、前立線炎、急性および慢性気管支炎、急性中耳炎、副鼻腔炎、放線菌症、赤痢、サルモネラ感染症の治療に用いられる。
- ニューモシスチス・カリニ感染やマルトフィリア感染症にも用いる。
- また、TMP/SMXに感受性があり、他の抗生物質に耐性を示すグラム陰性桿菌による重症感染症（髄膜炎、骨髄炎）にも用いる。
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| →サラゾスルファピリジン |
- プロカインは分解されるとPABAを生じるため、プロカインとの併用ではサルファ薬の作用は低下する。
- 副作用：血液障害 。過敏症。酸性尿下での析出による腎および尿路障害。新生児では、アルブミンが少ないので、高ビリルビン血症を引き起こす。Stevens-Johnson症候群（皮膚粘膜眼症候群）。
○トリメトプリム trimethoprim：TMP（抗菌薬）
- ジヒドロ葉酸還元酵素 dihydrofolate reductase を阻害し、葉酸の活性型である tetrahydrofolate の生成を抑制する。
- 主に尿路感染症の予防や治療に使用される。
- 薬理効果：抗菌スペクトルはサルファ剤とほぼ同様、効力はサルファ剤の数十倍に及ぶ。
- 薬理効果副作用：ヒトもまた dihydrofolate reductase を持っているため、抗生剤によって葉酸合成が阻害される。巨赤芽球貧血、白血球減少症、顆粒球減少症
| □治療法 |
│抗真菌薬 antifungal agents│ |
←→抗生物質/抗菌薬
→ポリエン系 →アゾール系 →その
- 真菌の生育を阻害する医薬品
- 真菌症の治療や、農薬として用いられる。
- 細胞膜を阻害するポリエン系抗生物質の他、エルゴステロール生合成を阻害するアゾール系薬剤、細胞壁合成を阻害するキャンディン系薬剤、DNA合成を阻害するピリミジン系薬剤などの化学療法薬を含む。
- 真菌に対して選択毒性を示す薬剤は真正細菌に対して選択毒性を示す薬剤よりも少ない。この理由として真菌は動物と同じく真核生物に属しており、真正細菌と比較すると動物細胞に類似することが挙げられる。
○アゾール系抗真菌薬 azole antifungals
アゾール
- 沸点130℃の芳香族複素環式化合物。
- ピリジンと異なり、窒素原子の非共有電子対は芳香族性に必要な6π電子系に組み込まれているため塩基性はない。
- 環を構成する5個の原子に6π電子が共鳴するため電子密度の高い芳香環であり、求電子置換反応を受けやすい点もピリジンと異なる。
- 生体内で様々な機能を持つヘム（プロトポルフィリン）は4個のピロールで構成されている芳香族複素環式化合物である。
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- 真菌の細胞膜にラノステロールを蓄積させ、細胞膜機能の維持に必要なエルゴステロールを欠乏させる。
- 真菌のチトクロームP-450：CYP（うちラノステロールのC-14のメチル基を脱メチル化するもの）を阻害し、真菌細胞膜成分であるエルゴステロールの合成を阻害する。
フルコナゾール fluconazole：FLCZ
- 旧世代アゾール系抗真菌薬、1989年に臨床に導入された。
- 真菌の細胞膜にラノステロールを蓄積させ、細胞膜機能の維持に必要なエルゴステロールを欠乏させる。
- 細胞膜機能の維持に必要なエルゴステロールを生合成するための代謝酵素を阻害する。
- 適応：クリプトコッカス髄膜炎の予防薬として利用される。
- 副作用：肝障害、月経異常
- 薬剤相互作用：チトクロームP450：CYP（CYP3A4）を阻害して他剤との相互作用をもたらすので使用に注意を要する。
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イトラコナゾール itraconazole：ITCZ
- 1980年にベルギーのヤンセン社が合成したトリアゾール系抗真菌薬
- 1993年７月にカンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコックス属による真菌症等の効能・効果で承認された。
- 適応：口腔咽頭カンジダ症および食道カンジダ症
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その他の抗真菌薬
ミコナゾール Miconazole（フロリードF®）
- イミダゾール系抗真菌薬
- 皮膚・粘膜等の真菌症に適用される。
- 1969年にベルギーのJanssen Pharmaceutica社が開発した抗真菌薬
- Candida albicans、Microsporum canis、Tricophyton mentagrophytes、Tricophyton rubrum、Aspergillus fumigatus等の真菌に対し強い抗菌活性を示す。
- 海外ではミコナゾールはあらゆる真菌感染症に対応するために複数の剤形が開発され、これらのミコナゾール製剤は世界各国で広く使用されており、WHOの必須医薬品にも指定されている。
- 皮膚真菌症には外用クリーム剤やローション剤、カンジダ外陰腟炎には腟坐剤と外用クリーム剤、口腔カンジダ症には経口ゲル剤が用いられている。
- 本邦においては 1972年から持田製薬株式会社が硝酸ミコナゾールを抗真菌剤として開発することになり、1979年8月には硝酸ミコナゾールの外用剤をフロリード（腟坐剤）として、1980年10月にはフロリードD（外用クリーム剤）として、1984年2月にはフロリードD液（外用液剤）として、さらに1985年11月にミコナゾールの注射剤をフロリードF 注として承認を取得している。
- アゾール系抗真菌薬と同様、真菌の細胞膜に含まれるエルゴステロールの生合成を阻害する。
- 主として硝酸塩の形で皮膚・粘膜に適用され、単独で内服用にも適用される。
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