□治療薬	│抗てんかん薬 antiepileptic drugs：AEDs, anticonvulsant ＝抗痙攣薬│

　←→Naチャネルブロッカー/痙攣/痙攣物質　参考1

• てんかん epilepsy心の病気としての精神疾患ではなく、脳内の電気的な神経活動の障害を原因として起こる疾患。
• 大脳皮質のニューロンが突然過剰な興奮し(脳波では発作波として表れる)、その短い間、種々の脳機能が障害されて意識の低下、体部位のけいれんあるいは筋緊張の低下、異常感覚などを生じる発作をときどき繰り返して起こす脳の障害。
  
  

  全般発作 generalized seizure	意識がなくなるてんかん 脳の深部にてんかん焦点があり、そこから左右対称性の電気放電により、発作が起こる。
  部分発作 partial epilepsy	意識がなくならないか、意識消失があっても極軽微なてんかん てんかん焦点が大脳皮質片側の前頭葉、側頭葉、後頭葉などに存在し、部分発作を起こす。 部分発作では、対側の脳組織にも電気放電が拡延し、2次性全般化発作となる場合もある。

  
  
• 痙攣発作の型

  大発作 grandmal	意識消失を伴う。 10〜20秒続く全身筋肉の強直性痙攣に続く、45〜50秒続く間代性痙攣を起こす。1〜5分の昏睡期と、2〜10分の回復期を経る。
  小発作 petit mal 欠神発作 absence seizure	一過性の完全な意識消失が5〜15秒見られた後回復する単純アブサンス（absence）。
  精神運動発作	一般に意識障害を伴う。情動行動・病的徘徊などの種々の異常行動が見られる。
  皮膚焦点発作	意識障害はなく、片側の筋群の痙攣、あるいは知覚障害を特徴とする。 発作とその停止は急激であり、1分以内に回復する。

  
  
• 抗てんかん薬（抗痙攣薬）の種類　←→痙攣物質

  バルビ 　ツレート系	フェノバルビタール
  	メホバルビタール/メタルビタール/プリミドン
  非バルビ 　ツレート系	ヒダントイン誘導体	フェニトイン/メフェニトイン/エソトイン
  	サクシミド誘導体	エトサクシミド/メトサクシミド
  	オキサゾリジンジオン誘導体	トリメタジオン/パラメタジオン
  	ベンゾジアゼピン誘導体	ジアゼパム/クロナゼパム
  	イミノスチルベン誘導体	カルバマゼピン
  	ベンズイソキサゾール誘導体	ゾニサミド
  	フェニルトリアジン誘導体	ラモトリギン
  	α2δサブユニットの遮断薬	ガバペンチン/プレガバリン
  その他	バルブロ酸ナトリウム/トピラマート/（ラコサミド） 臭化物

  
  ┏神経の障害部位における発作性の異常や過剰興奮を抑制
  ┃　---Naチャネルブロッカー---カルバマゼピン、ゾニサミド、ラモトリジンなど
  ┣発作の拡がりの抑制
  ┃　---フェニトインなど
  ┣GABA受容体に作用し、脳内抑制系を賦活
  ┃　---バルブロ酸ナトリウム、ジアゼパム、クロナゼパムなど
  ┗Ca⁺⁺チャネル阻害---バルブロ酸ナトリウム、ゾニサミド、ガバペンチン、プレガバリン
  ＊非競合性NMDA受容体アンタゴニストのdizocilpine（MK-801）も抗痙攣薬であるが、作用部位が多いために、臨床使用には至らなかった。
  
  

  1857年	Sir Charles Locock（1799〜1875, ロンドンの産科医）がpotassium bromide（臭化カリウム、ブロムカリ）に鎮静作用があることをロンドン王立医学・外科学会 (Royal Medical and Chirurgical Society of London) で発表した。Thomas Clouston（1840〜1915）が1868年に抗てんかん作用の確認し、薬物治療が始まった。フェノバルビタールが登場するまで、てんかんに対して臭化カリウムより優れた薬剤は存在しなかった。
  1912年	Alfred Hauptmannがフェノバルビタールの鎮静作用を期待して投与して、抗てんかん作用を認めた。最初の有機合成の抗てんかん薬として登場した。
  1908年	Heinrich Biltzがフェニトインを合成し、1938年にMerrittとPutmanがバルビタールの骨格との類似性から、抗痙攣作用を見出した。 →本邦発売---1977年
  1955年	Walter Schindler（ J.R. Geigy AG ＝現Novartisの化学者）がカルバマゼピン酸を開発した。 →本邦発売---1966年
  1957年	Leo Henryk Sternbach（P 1908/5/7〜2005/9/28, ポーランド 系ユダヤ人 の化学者）がベンゾジアゼピンを合成した。1957年にRanndallが筋弛緩作用、馴化作用、抗痙攣作用の発見した。
  1961年	Pierre Eymardが化学反応の溶媒として使用していたバルプロ酸の薬理作用を発見した。1963年にMeunierが抗痙攣作用の発見し、1964年にCarrazが抗てんかん作用の確認した。→本邦発売---1974年
  1973年	クロナゼパム →本邦発売---1980年
  1966年	クロバザム →本邦発売---2000年
  1972年	大日本製薬会社がゾニサミド開発した。 →本邦発売---1989年
  1973年	Warner Lambert社（現pfzer社）がガバペンチンを合成し、1993年 に英国および米国で成人におけるてんかんの部分発作partial seizuresに対する併用療法として承認された。 →本邦発売---2006年
  1979年	米国マクニール・ファーマシーティカル社がトピラマートを開発した。 →本邦発売---2007年

　[除痛に使用する抗痙攣薬]

• てんかんと神経障害性疼痛の病態には、異所性発火による神経機能の変調を生じる点と興奮性アミノ酸が重要な役割を果たしているという類似点がある。
• 神経因性疼痛の「発作性の痛み paroxysmal pain」のための鎮痛補助薬としての第1選択薬
  　shooting pain：電撃痛、走る痛み、電気が走る、
  　lancinating pain：穿刺痛、槍で突き抜かれるような痛み
  　stabbing pain：刃物で刺すような、刺すような痛み、突き刺すような痛み
  
  

  カルバマゼピン carbamazepine: CBZ （テグレトール®、レキシン®） カルボキサミド--カルボキサミド基（carboxamido group、アミノカルボニル基）は有機化合物において一般式が -CO-NH2 と表される1価の官能基のことで、有機化学ではカルボキサミド基を持つ化合物 抗痙攣薬（抗てんかん薬）、部分発作に対する第一選択薬、鎮痛補助薬、Naチャネルブロッカー 膜安定化作用を有する抗痙攣薬 三環系抗うつ薬（イミプラミン）と構造が類似している。 　三環系抗うつ薬に近似のイミノスチルベン誘導体---電位依存性Na+チャネルを阻害して発作時の反復的な脱分極を抑制する。 局所麻酔作用：Nav1.3阻害作用がある。 精神運動発作及び強直間代発作（全般痙攣発作、大発作）を抑制するとともに、てんかんに伴う精神障害やてんかん性格に優れた効果を示す。 気分安定薬としても使われ、躁病、躁うつ病の躁状態、統合失調症の興奮状態にも処方される。 三叉神経痛が焦点性てんかんと同様なメカニズムによって起こるという考えから、三叉神経痛にも処方され始めた。 三叉神経痛治療薬として承認されている唯一の薬剤である。 1953年 Walter Schindler（ J.R. Geigy AG ＝現Novartisの化学者）がカルバマゼピンを開発した。 1962年 カルバマゼピンは最初、三叉神経痛（当時tic douloureuxと呼ばれていた）の治療薬として発売された。Blom S（スウェーデン、オランダの神経学者）らが、三叉神経痛にカルバマゼピンが有効であることを報告した。カルバマゼピンはフェニトインよりも有効で、三叉神経痛だけではなく、他のニューロパッシックペインによる乱切り痛 lancinating painや走る痛み shooting painの治療にも使われる。 1/2 1965年から英国で、1974年から米国で抗痙攣薬として発売された。 1966年 日本では1966年3月から販売されてきた。 1971年 岡山大学の竹崎治彦、花岡正憲らが世界に先駆けて双極性障害に対する抗躁効果及び予防効果が発見した。 副作用：めまい、ふらつき、悪心・嘔吐 再生不良性貧血、汎血球減少、血小板減少、肝・腎障害、重篤な薬疹（Stevens-Johnson Syndrome、DIHS）、SIADH、心電図異常、悪性症候群 骨髄抑制-白血球減少、血小板減少などがあるので、放射線，化学療法の患者には慎重に投与。 開始時、数週間後、3-4ヶ月後の定期的に血液検査 カルバマゼピン自身はチトクロームP450 ：CYP3A4で代謝される。 カルバマゼピンはCYP2C9、2D6、3A4等を誘導するので、それらで代謝される三環系抗うつ薬（アミトリプチン、イミプラミン、ノルトリプチン）などの効果を減少させる。 カルバマゼピン自身はCYP3A4で代謝される。 FDAは2007年12月12日に、アジア系の祖先を持つ患者にカルバマゼピン使用前の遺伝子検査を推奨した。日本や韓国では割合は低く、1％以下であるが、中毒性表皮壊死症やStevens-Johnson Syndrome（皮膚粘膜眼症候群、皮膚や粘膜の過敏症である多型紅斑の一種）：SJSを含む重篤な皮膚疾患の有意なリスク上昇が報告されている。厚生労働省も2008年4月「使用上の注意」を改訂し、医療関係者に注意喚起した。 カルバマゼピンと化学構造が類似している三環系抗うつ薬過敏患者、重篤な血液障害患者、第II度以上の房室ブロック、高度の徐脈がある患者などには禁忌である。

  オクスカルバゼピン oxcarbazepine（Trileptal®＞Novartis）　参考1 カルバマゼピンの類似体、化学名：10,11-Dihydro-10-oxo-5H-dibenz[b, f]azepine-5-carboxamide 膜安定化作用を有する抗痙攣薬 本邦未承認の抗てんかん薬（てんかん部分発作）、欧州では広く使われていて、2000年にFDAも承認 キッセイも糖尿病性神経障害疼痛としてKIN-493を開発していたが、2004年に開発中止 単剤としての効果は、カルバマゼピンやフェニトインとほぼ同等だが、薬物相互作用や副作用が少ないとされている。 体内で10-monohydroxy metabaolite：MHDに代謝され、抗てんかん作用を示すとされている。 経口懸濁液剤もあり、錠剤の嚥下が難しい患者も服用しやすい。

  ラモトリギン、 ラモトリジンlamotrigine（ラミクタール Lamictal®） 抗痙攣薬（抗てんかん薬）、鎮痛補助薬、Naチャネルブロッカー フェニルトリアジン誘導体、トリアジン骨格を有する抗てんかん薬 膜安定化作用を有する抗痙攣薬：Naチャネルを頻度依存的かつ電位依存的に抑制することによって神経膜を安定させ、グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質の遊離を抑制することで抗痙攣作用を発揮する。 1950〜60年代に抗てんかん薬治療を受けている患者さんで葉酸欠乏がみられたことなどから、1970年代に入って抗葉酸作用を持つ化合物が抗てんかん薬と成り得るとの仮説に基づき、新規抗てんかん薬を探索し、ラモトリギンが見出された。 1990年にアイルランドで成人部分てんかん患者さんに対するadd-on療法薬として承認を取得して以来、世界中で500万人以上のてんかん患者さんに投与されており、成人については104ヵ国以上で、小児については94ヵ国以上で承認を取得している。 1994年12月27日に米国で最終的な承認を受け、抗痙攣薬とされた。双極性障害に対しては2003年にFDAの承認を得た。日本では2008年12月12日、薬価収載され、発売された。（痛みについては適応外処方） わが国で2006年にはガバペンチン（ガバペン®）、2007年にはトピラマート（トピナ®）が発売され、これらに続く新しい抗てんかん薬となるが、上記2剤が成人のみの適応であるのに対し、ラモトリギンは小児にも適応を有する点が特徴である。また、様々なタイプの発作に有効とされ、特に、小児てんかんの中でも極めて難治性の「Lennox-Gastaut症候群」に適応を持つ、初めての抗てんかん薬として期待を集めている。 催奇形性が少ないといわれる。

  フェニトイン phenytoin：PHT（アレビアチン®、ヒダントール®、Dilantin®、Epanutin®） ＝ジフェニルヒダントイン diphenylhydantoin 非バルビツレート系、ヒダントイン誘導体の抗痙攣薬（抗てんかん薬）、鎮痛補助薬 フェノバルビタールの次に発売された抗てんかん薬 軸索や細胞体へのNa+流入および樹状突起へのCa++流入を抑制する。 Clチャネルの近傍にあるピクロトキシン結合部位にバルビツール酸誘導体やフェニトインが結合すると、Clチャネルが開口し、Cl-の流入が起こる。 抑制性ニューロンであるGABAニューロンの機能を亢進させて痙攣を抑制する。 初めてニューロパシックペインに使われた抗てんかん薬 1908年 Heinrich Biltz（P 1865/5/26〜1943/10/29 ドイツの化学者）がフェニトインを開発し、Parke-Davisから売り出されたが、すぐには使用されなかった。 1938年 H. Houston Merritt（1902〜1979, ハーバードの神経学者）とTracy Putnamがバルビタールの骨格との類似性から、フェニトインの抗痙攣作用を見出した。さらにphenobarbitalに伴われるような鎮静作用を持たずに痙攣を抑える作用を発見した。 1942年 （1853年にArmand Trousseau（アルマン・トルソー P 1801/10/14〜1867/6/27, Trousseau signで知られるフランスの内科医）が三叉神経痛を「neuralgie epileptiform」と記載していたので、）Bergouignan M（フランスの咽喉科医）がフェニトインを顔面神経痛の治療に、1951年にはフェニトインを三叉神経痛の治療に使った。* 1953年 1月FDAが承認し、てんかんの制御に使用され、Dilantin (Epanutin in Britain)として異常心拍の治療にも使用された。 鎮静作用を示すことなく小発作以外の発作を抑える。 経口投与後の最高血中濃度は12時間後。 吸収後は血漿タンパクと結合して全身に分布。 副作用：運動失調・めまい・振戦などの中枢神経症状と、歯肉肥厚・発疹・胃炎などが見られる。 てんかんの治療薬のため長期間服用することによって、フェニトイン歯肉増殖 gingival hyperplasiaが発生することがある。 チトクロームP450 ：CYP2C9、2C19、3A4等を誘導する。 フェニトイン自身はCYP2C9で代謝される。

  バルプロ酸ナトリウム sodium valproate, valproic acid: VPA（デパケン®、バレリン®）　参考1 窒素を含まない単純な化学構造をもつ、低級脂肪酸 抗痙攣薬：全般強直間代発作に対する第一選択薬、鎮痛補助薬、GABAトランスアミナーゼ阻害薬、気分安定薬 米国では、β遮断薬、アミトリプチリンに並んで、片頭痛予防薬の第一選択薬のひとつとして記載されている。　参考1 1882年 Beverly S. Burtonが吉草酸（valeric Acid）の類縁物質としてバルプロ酸を合成したが、当初は溶媒として使用されていた。（吉草酸はセイヨウカノコソウ Valeriana officinalis L.から最初に発見されたハーブでもあり、催眠・鎮静効果がある？） 1961年 Pierre Eymard（フランスグルノーブルのBerthier研究所の化学者）がHélène Meunier博士の指導の元に、化学反応の溶媒として使用していたバルプロ酸の薬理作用を発見した。ウサギに誘発させたペンテトラゾール痙攣をバルプロ酸が抑制することを見出し、それ以後抗てんかん薬としての研究が進められた。 1964年 Carrazが抗てんかん作用の確認した。 1967年 フランスで抗てんかん薬として承認された。 1967年 協和発酵がデパケン®の開発に着手し、臨床的にも特に全般てんかんに高い有効性が認められた。 1974年 本邦で発売開始 2002年 9月29日に「躁病および躁うつ病の躁状態」の適応が追加承認された。 2010年 10月29日からデパケン®（バルプロ酸ナトリウム）が片頭痛の予防薬として保険適用となった。片頭痛患者のバルプロ酸血中濃度測定も承認された。 バルプロ酸は脳内でグルタミン酸脱炭酸酵素の活性化と、GABA分解酵素であるGABAトランスアミナーゼを阻害し、抑制性シナプスでの GABA濃度を上昇させ、神経細胞の興奮性を抑制する。 T-型電位依存性 Ca++チャネル阻害 電位依存性Na+チャネル阻害 半減期は8〜15時間、定常状態には2〜4日要する。 効果が頂点に達するまで1〜4時間かかり、傷みが緩和されるまで1〜3週間かかる。 てんかん大発作、精神運動神経発作にも有効だが、主として小発作に使用される。 気分安定薬としても使われ、急性の mania や重度の抑鬱における還元性の精神病症状に非常に効果的である。 抗痙攣薬の中では、副作用が軽度であり、安全性は高いと考えられている。 副作用：眠気、ふらつき、悪心・嘔吐、体重減少、振戦、食欲増強、肝機能障害、高アンモニア血症、汎血球減少、Stevens-Johnson Syndrome、SIADH、横紋筋融解症 月に一度程度、定期的に肝機能や血液の検査を受ける必要がある。 バルプロ酸の服用により、2次性カルニチン欠乏症が引き起こされる。これを補うためにカルニチンの摂取が有効となる。また、バルプロ酸摂取により引き起こされる高アンモニア血症、脳障害、肝毒性に対しても有効とされている 肝機能障害がなくても、高アンモニア血症が生じることがある。 重篤な肝障害がある場合は禁忌。

  ゾニサミド Zonisamide：ZNS（エクセグラン®）1/2/3 抗てんかん薬、合成1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide ベンズイソキサゾール誘導体：ベンズイソキサゾール構造を基本骨格に、スルファモイル基を持つが、ウレイド構造を含まないという特徴がある。 日本で開発された唯一つの抗てんかん薬。1972年に大日本製薬会社が開発したが、発売に至ったのは1989年6月 アメリカで行われた治験の結果、副作用として尿路結石が見つかり、アメリカでは承認・発売が中断された。 部分発作タイプのてんかんに対する第一選択薬の一つ。 欠伸発作やミオクローヌス発作を除く全般発作および部分発作に有効である、副作用も重篤？ Na+チャネル阻害：細胞内へのNa+流入を阻害して脱分極を抑える。 T-型電位依存性 Ca2+チャネル阻害するが、L-型電位依存性 Ca2+チャネルには作用しない。 神経保護作用：フリーラディカル消去作用を有する。　→参考1 カルバマゼピン、フェニトインが持っているウレイド構造を持たないことから、カルバマゼピンで発疹が出て、使えない時に、三叉神経痛の鎮痛のために処方されることがあるそうだ。（しかしStevens-Johnson Syndromeは、ゾニサミドでも誘発されるようだ。）

  クロバザム clobazam（マイスタ®）　参考1 ベンゾジアゼピン系の抗てんかん薬 1966年に開発され、日本ででは1979年に臨床試験が開始された。日本ではゾニサミド以来11年ぶりの2000年5月に発売された。

  ガバペンチン Gabapentin（ガバペン®、Neurontin®）　参考 1/2 部分発作を呈する難治てんかんに有効な抗痙攣薬、鎮痛補助薬 1973年 Warner Lambert社（現pfizer社）のドイツ研究所で合成された。 1993年 英国および米国で成人におけるてんかんの部分発作partial seizuresに対する併用療法として承認され、1999年以降、欧州主要各国および米国で小児の適応を取得、現在アジアを含め世界91ヵ国で抗てんかん薬として広く使用されている（海外での製品名は、Neurontin®）。 1993年 本邦で、第I相試験が開始され、国内外の臨床試験の結果、既存の抗てんかん薬では発作の抑制が不十分な部分発作に併用で有用性が認められた。 2002年 5月24日 米FDAは、帯状疱疹後神経痛を適応症として承認した。AANの帯状疱疹後神経痛の治療指針でも、帯状疱疹後神経痛に有効としている。（関連） 2003年 Warner Lambert社MRが承認外の11の適応症に効くと病院医師に宣伝し、Off-Label使用を勧めていたことを、1996年の内部告発と提訴をきっかけに、全米各地で団体訴訟が発生した。誇大宣伝等のAntitrust法違反で政府調査が実施され、この結果、ファィザー社は2003年末に427 million$以上の巨額の引当金を計上していた。これにはFDA承認を取得した「帯状疱疹後神経痛」も含む。 2006年 7月26日本邦で製造販売承認を取得。９月25日に発売を開始した。 2006年 Gabapentinを服用した患者が自殺を図ったことが問題となった。↓ ガバペンチンは抗てんかん薬として開発された薬物である。抗てんかん薬がしばしば神経因性疼痛に対して有効であるため、鎮痛作用を期待して使用したところ、有効性が確認された。 FDA承認適応症は部分てんかんと帯状疱疹後神経痛だけ。しかし適応外ではあるが、慢性疼痛に対しても汎用されている。 RCTによって帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、下肢幻肢痛やオピオイドとの併用可のがん性疼痛に対する有効性が報告されている。幻肢痛については有効性が認められなかったという報告もある。 症例数が少ないRCTにおける検討であるが、ギランバレー症候群、脊髄損傷性疼痛に対する有効性も示されている。 GABA誘導体であるがGABAA受容体にもGABAB受容体にも活性がない。 既存のフェノバルビタールやジアゼパムなどの抗てんかん薬の作用部位であるGABA受容体およびGABA受容体のベンゾジアゼピン結合部位に対する活性がなく、さらに電位依存性ナトリウムチャネルにも結合しない抗てんかん薬。作用部位が異なるため、他の抗てんかん薬との併用により相乗効果が期待できると考えられている。 GABA神経において、脳内GABA量を増加させ、GABAトランスポーターの細胞質から膜への細胞内輸送を促進し、GABA神経系を亢進させる。 →ガバペンチンはグルタミン酸神経などの興奮性神経を抑制し、GABA神経系を亢進することにより、抗けいれん作用を発現するものと考えられる。 α2δブロッカー---Alpha2-Delta Ligands シナプス前の電位依存性N型+P/Q型・Ca++チャネルのα2δサブユニットに高い親和性を持ち、Ca++イオンの流入を抑制して、伝達物質の放出を抑制すると考えられている[PubMed1/2]。 ガバペンチンはα2δ-1とα2δ-2に結合するが、α2δ-1により高い親和性があると報告されている。α2δ-3、α2δ-4には結合しない。 α2δサブユニットの中のα2δ-1サブユニットに結合することにより、シナプスにおける神経伝達物質の放出を制御して効果を発揮していると考えられている。 神経損傷に伴い、脊髄後角やDRGでα2δサブユニットが増加するモデル（脊髄神経結紮モデル、坐骨神経絞扼性損傷モデル、糖尿病性神経症モデルなど）でガバペンチンの鎮痛効果が認められているが、α2δサブユニットが増加しないモデル（ビンクリスチンによる神経障害モデル）ではガバペンチンの鎮痛効果が無効であると報告されている。* 血液脳関門を通過する。 カルバマゼピンよりも副作用が少ない。 肝臓で代謝されず、チトクロームP450 ：CYPの誘導・阻害作用がないので、薬剤相互作用を起こしにくく、使用しやすい薬剤である。 ガバペンチンは腎臓で排泄されるので、腎機能障害者や腎機能が低下していることが多い高齢者に投与するときには、調整が必要である。 副作用：急性腎不全、重篤な薬疹（Stevens-Johnson Syndrome、DIHS）、肝障害 XP13512（ASP8825） XP13512はゼノポート社が創製し、開発中の疼痛治療薬。 ガバペンチンをプロドラッグ化した新規化合物 日本とアジアではアステラス製薬が販売する。 ガバペンチンの経口製剤と比較して吸収率の向上が期待できることから、より安定した臨床効果が期待されている。 レストレスレッグス症候群治療薬として、2009年11月19日付けで厚生労働省に承認申請している。

  プレガバリン Pregabalin（リリカ Lyrica®）　参考1 抗てんかん薬、鎮痛補助薬 帯状疱疹や糖尿病等の神経性疼痛緩 2000年 12月 米国FDAでは、糖尿病性神経因性疼痛や帯状疱疹を伴う神経障害性疼痛の治療薬として、また成人のてんかん患者における部分発作の補助治療薬として承認されていた。 2006年 9月18日 欧州医薬品委員会（EC）は中枢神経障害性疼痛の治療薬としても承認*。欧州で適応を認められている神経障害性疼痛の範囲が広がり、脊髄損傷や脳卒中、多発性硬化症などの病態に関連する神経痛も含まれることになった。 2007年 10月24日 線維筋痛症の治療薬として初めてFDAが承認した。 2010年 4月16日 ファイザー株式会社が「リリカRカプセル」（一般名：プレガバリン）について、帯状疱疹後神経痛の効能・効果で製造販売承認を日本において取得した。（秋には糖尿病性神経障害に伴う疼痛を含む末梢性神経障害性疼痛の適応で承認取得を見込み。）　参考1 2010年 6月22日 ファイザー株式会社が「リリカRカプセル」を帯状疱疹後神経痛治療剤として発売した。　参考1 2010年 10月27日 リリカ（プレガバリン）の適応に「末梢性神経障害性疼痛」が追加された。 ガバペンチンに類似したGABAの構造類縁体で、GABAA受容体にもGABAB受容体にも活性がない。 α2δサブユニットの遮断薬：シナプス前の電位依存性Ca++チャネルのα2δサブユニットに高い親和性を持つので、Ca++イオンの流入を抑制して、伝達物質の放出を抑制すると考えられている。 抗てんかん作用はガバペンチンの10倍 ガバペンチンはL-アミノ酸輸送体でしか取り込まれないのに対して、プレガバリンはどのアミノ酸輸送体でも取り込まれるので、高い血中濃度が期待でき、用量がガバペンチンの半分から３分の１ですむかもしれない。 ガバペンチンと同様、薬物相互作用を起こしにくい。 体依存性、鎮静作用、認識低下等の副作用がベンゾジアゼピングループより少ない。 動物実験では、プレガバリンは、脊髄後角のI〜II層に強く結合することが示されている。 副作用：食欲増加、浮腫、高揚、混乱、いらだち、注意散漫、記銘力低下、肝・腎障害

  トピラマート（トピラメート） Topiramate（Topamax®、トピナ® 1/2） フルクトピラノース骨格にスルファマート構造を有する新規抗てんかん薬 米国McNeil Pharmaceutica社が1979年に開発した抗てんかん薬 1995年7月に英国で承認され、翌1996年に米国で承認され、2006年までに102カ国で承認されている。 日本では、1990年から協和発酵が開発を進め、1993年9月に第III相試験を終了し、2007年7月31日、「他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗てんかん薬との併用療法」を効能・効果として承認された。9月21日に薬価基準収載され、9月26日に発売に至った。 片頭痛予防に用いる抗てんかん薬として、バルプロ酸塩に続き、トピラマートが承認された。 電撃痙攣を抑制し、ペンチレンテトラゾール痙攣に対しては抑制作用を示さないが、大電撃痙攣を抑制する。 痙攣の閾値にはほとんど影響を与えないことから、発作波の伝播を抑制するタイプの薬物であると考えられている。 神経障害性疼痛には、治療必要数 NNTが高い*。 主な作用機序 電位依存性Na+チャネルをuse-dependentに抑制 電位依存性L型Ca++チャネル抑制作用 AMPA/カイニン酸型・グルタミン酸受容体機能抑制作用 GABA存在下におけるGABAA受容体機能増強作用 炭酸脱水酵素阻害作用 主要な副作用：傾眠と食欲不振 薬物半減期が20〜30時間と長く、タンパク結合率は薬15％と低い。排泄は腎臓が主体で、約60％を占めるが、一部はチトクロームP450 ：CYP3A4で代謝されることから、酵素誘導のあるカルマバゼピン、フェニトインとの併用でトピラマートの血中濃度が低下する可能性がある。 軽度のCPYP2C19阻害作用があることから、フェニトインの血中濃度が上昇する可能性もある。 長期服用で腎臓結石のリスクが上昇しうる。全身性の代謝性アシドーシス、クエン酸の尿排泄低下、尿pHの上昇を引き起こす可能性がある。

  エトサクシミド（エトスクシミド） ethosuximide（ザロンチン®、エピレオプチマイル®） 抗てんかん薬、サクシミド誘導体 欠神発作の第一選択薬、強直発作やミオクロニー発作にも有効な場合がある。 強直間代発作（大発作）や複雑部分発作には無効 視床のニューロンにおけるT型Caチャネルをブロックする。これによって、大脳皮質の律動的な放電を生み出すペースメーカー電流を遮断する。 主な薬の副作用：胃腸障害、発疹、抗核抗体陽性、貧血、白血球減少、ＳＬＥ(膠原病の一種)、食欲不振

  ラコサミド lacosamide（Vimpat®） 2008年10月29日にUCB Pharma社は、17歳以上のてんかん患者の部分発作起始（partial-onset seizure）の補助治療としてVimpat® がアメリカFDAから承認された。 2008年9月25日、ベルギーの製薬会社・UCB社は、糖尿病性神経因性疼痛の治療薬としてのlacosamideの欧州承認申請の取り下げを発表した。 ラコサミドの抗てんかん作用には、電位依存性ナトリウムチャネルの緩除な不活化が関与していると考えられる。

  ジアゼパム diazepam ベンゾジアゼピン系の抗痙攣薬（抗てんかん薬）、鎮痛補助薬 　⇒ベンゾジアゼピン誘導体のジアゼパム

  クロナゼパム（リボトリール、ランドセン®） ベンゾジアゼピン系の抗痙攣薬（抗てんかん薬）、鎮痛補助薬 　⇒ベンゾジアゼピン誘導体のクロナゼパム

  
  

  抗けいれん薬と自殺のリスク 抗けいれん薬 Gabapentin（Neurontin®）を服用した患者が自殺を図ったことが問題となった。2006年8月時点で米国での訴訟は300を上回るとされた。原告は自殺のリスクを開示してなかったことに対して訴えたが、承認適応症以外に大量に用いられていたことも判明した。当初ファイザーはNeurontinによる自殺に科学的根拠がないと主張していたが、2005年12月に処方情報に「自殺および自殺企図」を含むと変更した。 2005年4月米国FDAは、これらの薬と自殺率の因果関係について明確するために、米国内の抗てんかん薬を扱う医薬品メーカーに対し、臨床試験データの再度見直しを要求した。1 米国FDAは2008年1月31日に、11種の抗てんかん薬（カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミドなど）とプラセボとの比較試験で、てんかん、双極性障害、片頭痛、その他の疾患患者に自殺志向が倍増することが判明、医療関係者に警告を発した。 　自殺もしくは自殺企図 suicides and suicide attemptsの傾向はプラセボを投与した患者の0.22％に比べて、抗てんかん薬を投与した患者では0.43％に増加していた。自殺志向は投与1週間から始まり、24週間まで持続して観察された。　1/2

その他の抗けいれん薬ー臭化物

臭化カリウム Potassium bromide　（臭化カリウム「ヤマゼン」）　参考1/2 小児の難治性てんかんに用いられる薬剤、催眠鎮静薬、抗不安薬 フェノバルビタールが登場する前に発見された抗てんかん薬 1857年 Sir Charles Locock（1799〜1875, ロンドンの産科医）がpotassium bromide（臭化カリウム、ブロムカリ）に鎮静作用があることをロンドン王立医学・外科学会 (Royal Medical and Chirurgical Society of London) において発表した。当時てんかんは自慰が原因であると考えられており、Locockは臭化物塩が性的興奮を鎮めることによっててんかんの発作を抑えると考えた。 1868年 Thomas Clouston（1840〜1915）が抗てんかん作用の確認し、薬物治療が始まった。 イヌに対する抗てんかん薬 アメリカ食品医薬品局 (FDA) はヒトのてんかんに対する使用を認めていない。 ヒトへの抗てんかん薬としての使用を認可しているのはドイツのみで、全身性・強直間代性、あるいは小児期の大発作や筋クローヌス性のてんかんを伴うなど、子供や青年特に重篤な症状に対してである。少年期・青年期にこの薬剤に対して陽性反応を示した場合、さらに治療が続けられる場合もある。Dibro-Be mono® の商品名で販売されている（処方のみ）。適切な症候に用いられれば、確実に効果をあらわすとされる。完全な生物学的利用能と、6週間という長い半減期を持つ。 近年になり有効な抗てんかん薬のほとんどない乳児重症ミオクロニーてんかんにおいて有効性が高いことが明らかにされ、再び注目されている。 生体内で臭素イオンとなって、大脳皮質の感覚及び運動中枢の興奮を 抑制して感覚過敏が消失し、弱い安静、倦怠感を促し、催眠を生じさせる。 副作用：食欲の減退、吐き気・催嘔性、嗜眠、日中の眠気、抑うつ、集中力や記憶力の低下、せん妄、頭痛、いわゆるブロム中毒（傾眠から昏睡に至る中枢反応、カヘキシー（悪液質）、エキシコーシス（exicosis, 体液の欠乏）、反射の消失、間代性てんかん発作、ふるえ、運動失調（歩行障害）、神経感度の減少、運動麻痺、目における乳頭状浮腫、言語障害、脳浮腫、精神錯乱 (frank delirium)、攻撃性の増加、精神病）、そしてざ瘡型の肢端皮膚炎などの皮膚疾患、肺粘膜の分泌過多が挙げられる。気管支喘息や鼻炎にかかっている場合、悪化することがある。舌障害、アフテン (aphten)、口臭、オブスティペーション（obstipation, 腸閉塞による重度の便秘）などもまれに見られる。

臭化カルシウム Calcium bromide　（ブロカル®）　参考1/2 催眠鎮静剤 効能効果：不安緊張状態の鎮静、小児の難治性てんかん 　作用部位：中枢神経系 　作用機序：生体内で愁訴イオンを遊離し、大脳皮質の知覚ならびに運動領域の興奮を抑制し、知覚過敏が消失し、弱い安静・倦怠感を促し就眠を容易にする。 副作用：発疹、紅斑、掻痒感、悪心・嘔吐、食欲不振、下痢、頭痛、めまい、ふらつき　など 塩酸ジフェンヒドラミンと配合して、アレルギー鼻炎用医薬品（レスカルミン®）に使用される。 トリガーポイント注射に用いられるネオビタカイン注にも配合されているが、メカニズムは不明。

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│痙攣物質│　←→抗痙攣薬/痙攣/GABA受容体

ピクロトキシン picrotoxin ツヅラフジ科アナミルタ Anamirta cocculusのベンジルイソキノリン型アルカロイド、種子に含まれる猛毒成分 ピクロトキサン系セスキテルペン骨格を有する。 GABAA受容体アンタゴニスト：GABAA受容体のピクロトキシン結合部位に結合し、Cl-チャネルを遮断する。 ピクロトキシンけいれんにはジアゼパムが有効

ビキュキュリン（ビククリン） bicuculline Fumariaceae/ケマンソウ科　(Papaveraceae/ケシ科)のケマンソウやタイツリソウに含まれるベンジルイソキノリン型アルカロイド GABAA受容体アンタゴニスト：GABAA受容体のβサブユニットに結合し、GABAと競合的にGABA受容体を阻害する。

ガバジン gabazine (SR-95531) 　ガバジン, 2-(3-カルボキシプロピル)-3-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)ピリダジニウム ブロミド 　Gabazine, 2-(3-Carboxypropyl)-3-amino-6-(4 methoxyphenyl)pyridazinium bromide GABAA受容体の特異的アンタゴニスト 研究使用のみ、医療には使われない。 GABAA受容体ーチャネル複合体のGABA認識部位に結合し、チャネル開放のアロステリック阻害 塩素イオンの流入を阻害することによるGABA介在シナプスを抑制し、過分極を抑制する。 phasic (synaptic) inhibitionはgabazine-sensitiveであり、tonic (extrasynaptic) inhibitionは相対的にgabazine-insensitiveである。

ペンテトラゾール pentetrazol GABA受容体のピクロトキシン結合部位に結合し、GABAの効果を弱める。 てんかんの診断に際して、脳波の賦活などに用いられる。

ストリキニーネ strychnine □痛みと鎮痛の歴史年表 → 鎮痛 2NSAIDs その他→ストリキニーネ 神経興奮薬、痙攣薬 マチン科の樹木マチン Strychnos nux-vomica （インド、スリランカ原産）の種子に含まれるモノテルペンインドールアルカロイド。イグナチウス豆にも含まれる。 マチンの種子を生薬ホミカと称し、ホミカは苦味健胃剤（くみけんいざい）に配合されるが、量を誤ると全身の筋肉の強直性けいれんを起こす。ホミカの種子１個で、致死量に近いアルカロイドを含んでいる。 名称は似ているが、キニーネとは無関係。 猛獣の殺傷、殺鼠剤に用いられるほか、神経の興奮剤としても使用される。 運動ニューロンのグリシン受容体に結合して そのシナプス後抑制を遮断する。 介在ニューロンであるRenshaw細胞（脊髄のα運動ニューロンに抑制をかけている抑制性介在ニューロン）の伝達物質であるグリシンと競合して遮断する。 Renshaw細胞とα運動ニューロンのシナプスを遮断し、脱抑制により、興奮性が亢進する。 少量では脊髄に対する強力な中枢興奮作用を呈するが、大量投与では全身の筋肉の強直性痙攣を起こし死に至る。致死量は0.1〜0.03グラム。 初めに筋の緊張が上昇し、反射興奮性が増大、中毒症状が進むと呼吸困難、強直性痙攣が起こり始め、甚だしくなると全身の骨格筋が強縮を起こし、酸素欠乏で死に至る。 伸展筋の緊張が持続し、典型的な強直性痙攣、opisthotonus(弓なり緊張）を示す。心循環系、消化器系には影響を与えない。痙攣に伴い、横紋筋融解が起き、ミオグロビン尿が出る。 吸収が非常に速いので、中毒症状は30分以内、全身痙攣は15-60分で現れる。痙攣の前に筋の強直や興奮、risus sardonicus（痙笑：ひきつり笑い）が見られることがあるが、突然の痙攣で始まることもある。重症の場合は3-6時間で死亡するが、strychnineは分解も排泄も速いので、痙攣が24時間以上続くことはまずない。24時間持てば、生命に対する予後は良好。死因は痙攣による呼吸麻痺である。 ストリキニーネ中毒に対してはバルビツール酸誘導体が拮抗薬となる。

→テバイン---痙攣作用がある。





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