□治療薬	│GABA関連薬│　←→GABA/GABA受容体/抗痙攣薬/痙攣物質/抗不安薬/薬物依存

GABAA作動薬		GABAB作動薬	その他
バルビツレート チオペンタール チアミラール ペントバルビタール アモバルビタール フェノバルビタール プロポフォール	ベンゾジアゼピン誘導体 ジアゼパム アルプラゾラム ロラゼパム ロフラゼプ酸エチル ミダゾラム クロナゼパム フルマゼニル トリアゾラム フルニトラゼパム リルマザホン チエノジアゼピン誘導体 エチゾラム ブロチゾラム クロチアゼパム	バクロフェン	バルプロ酸 ギャバペンチン γヒドロキシ酪酸

◯バルビツール酸誘導体 barbiturates
　←→GABA/GABA受容体/抗痙攣薬/静脈麻酔薬/睡眠導入薬/薬物依存

痛みと鎮痛の歴史年表

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全身麻酔4いろいろ バルビツレート

「barbiturate」＝「Barbara」＋「urea」 　von Baeyer Pが1864年12月4日=守護聖人聖 Barbara(３世紀の聖女、半伝説的)の祝日にureaからbarbiturateの合成に成功したので、「barbiturate」と命名した。



• 尿素とマロン酸の化合によるナトリウム塩：ピリミジン構造を持つ複素環式化合物の一種で、別名をマロニル尿素 malonylurea と呼ばれる。
• GABAA受容体-Cl^-チャネル複合体のピクロトキシン結合部位に結合し、Cl^-チャネルを直接開口する。
• その結果、細胞内にCl^-が流入してシナプス膜に分極を引き起こす。
• ベンゾジアゼピンと異なり、GABA存在下にチャネルの開口時間を長引かせる。そしてGABAが存在しなくてもチャネルを活性化させ、これが高濃度の麻酔作用を持つことの説明になる可能性がある。



静脈麻酔薬	チオペンタール/チアミラール/ペントバルビタール
抗痙攣薬	アモバルビタール/フェノバルビタール
睡眠導入薬	ペントバルビタール/アモバルビタール/フェノバルビタール/ヘキソバルビタール



• 非イオン型・非タンパク結合型のバルビツレートは、しかも、脂質溶解性が高く、血液脳関門を通過し、中枢作用を表す。脳全般の機能を低下させる。
• 脳幹網様体賦活を抑制し、催眠作用を示す。
• 脂質溶解性が高いため、容易に中枢神経系に到達して麻酔効果を発揮するが、速やかに再分布して覚醒する。
• 分解・排泄は極めて遅く、覚醒は脳から肝臓や腎臓などの内臓に薬物が再分布することで生じる。
  
  
• 脳圧を下げる効果があるので脳外科で多用される。
• 脳の酸素消費量が減少するので蘇生時の脳保護に用いることもある。
  
  
• 交感神経抑制---心筋収縮力を減弱するほか、副交感神経を優位にして喘息を誘発する。したがって呼吸抑制が強いのに加えて、特に交感神経の抑制が強いために喘息には禁忌となる。
• ポルフィリン代謝を阻害する。---このためポルフィリン症には絶対禁忌となる。
  
  
• 静脈麻酔薬であるが、鎮痛作用はない。
• バルビツレート系は、中枢に作用するので、薬物依存が形成されやすい。
  
  

  バルビタール barbital、バルビトン barbitone（ベロナール Veronal®） 1903年から1930年代中頃まで使われていた睡眠薬で、最初のバルビツール酸系薬剤 1864年 Johann Friedrich Wilhelm Adolf von Baeyer （P 1835/10/31〜1917/8/20）が、マロン酸と尿素ureaからバルビツレートを抽出した。12月4日（守護聖人聖 Barbaraの祝日）にureaから合成したので、barbiturateと命名した（1905年のノーベル化学賞受賞者） 1902年 Hermann Emil Fischer（1852〜1949, ベルリンの化学者, von Baeyerの弟子）とJoseph von Mering（生理学者）が1902年に5,5‐ジエチルバルビツール酸を合成して、1903年に公表し、1904年にBayer社から催眠薬ベロナールVeronalとして発売された。（1902年Fischerは、ペプチドの合成、フィッシャー投影式の発案、エステル合成法（フィッシャー合成）の発見などの功績で、ノーベル化学賞を受賞した。） 1904年 可溶性のバルビタール塩がシェリング社 (Schering) によって「メジナル」(Medinal) として販売された。 化合物としての名称：ジエチルマロニル尿素、またはジエチルバルビツール酸である。マロン酸のジエチルエステルと尿素をナトリウムエトキシドの存在下に縮合させるか、ヨードエタンをマロニル尿素の銀塩に付加させて合成される。 無臭でわずかな苦味を持つ、結晶性の白い固体である。 神経興奮性の不眠症のために用いられ、カプセル剤、薬包の形で供給された。薬用量は10から15グレイン（およそ650から970ミリグラム）であった。 ベロナールは当時存在していた他の睡眠薬に比べ画期的なものだと考えられていた。多少の苦味はあったものの、一般的に使われていたが味のひどかった臭素系薬剤に比べればかなり改善されていた。 副作用はほとんどなかった。薬用量は中毒量よりもかなり低かったが、長期にわたる使用によって耐性がつき、薬効を得るために必要な量が増加した。遅効性であるため致命的な過量が珍しくなかった。 芥川龍之介（1892/3/1〜1927/7/24）はベロナールとジェノアル（ヂエアール？）を常用していた。午前7時、市外滝野川町田端四三五の自邸寝室で劇薬ベロナール及び『ジェノアル等を多量に服用して苦悶をはじめたのをふみ子婦人が認め、直ちにかかりつけの下島医師を呼び迎え応急手当を加えたが、その効なく、そのまま絶命した。遺作となった小説「歯車」の中にも、ベロナールが出てくる。

  チオペンタール thiopental（pentothal®、ラボナール® ravonal®）　←→静脈麻酔薬のチオペンタール 短時間作用型バルビツール酸誘導体 全身麻酔薬：静脈注射によって容易に即座に麻酔導入ができるが、鎮痛作用が乏しい。 適応：全身麻酔、全身麻酔の導入、局所麻酔薬・吸入麻酔薬との併用、ETCのための麻酔、局所麻酔薬中毒・破傷風・子癇等に伴うけいれん、精神神経科における診断（麻酔インタビュー） 1932年 Donalee Tabern（P 1900〜1974, Abbott社の化学者）とErnest Henry Volwiler（P 1893/8/22〜1992/10/3, Abbott社の化学者→CEO）が、thiopentalとthiamylal（Surital）を合成した。Abbottでは、バルビツレート核の酸素原子を硫黄原子に置換した硫化バルビツレートを数種類作成し、共同研究していたArthur Lawrie Tatum（Wisconsin大学の薬理学教授、長男はノーベル賞受賞者のEdward Lawrie Tatum）に送付したところ、Tatumはthiopental が有効であると判断したので、Abbott社はPentothalとして売り出した。 1934年 Ralph M. Waters（P 1883〜1979, Wisconsin大学の麻酔科教授）とJohn Silas Lundy（P 1894〜1973, Mayo Clinicの内科医）が静脈内麻酔として、pentothal sodium（thiopentone）を臨床応用した。（Watersは3月8日から使用し始めていたが、報告は翌年。Abbottの依頼により、Lundyの方が成果を先（６月）報告した。高名であるが謙虚な Watersは、Lundyの功績を認めた。） 1951年 田辺製薬が、チオペンタールの国産化に成功し、ラボナールの名前で販売した。 1997年 田辺製薬は薬価下落（500mg 約350円）による不採算を理由に、ラボナールの製造中止を発表したが、麻酔科医らは撤回運動を起こし、日本麻酔科学会は旧厚生省へ製造中止撤回を求める要望書を提出した。その結果田辺は製造中止を撤回した。　参考1/2 ドラッグチャレンジテストよりも前からチオペンタールテストはあった。 麻酔インタビュー（バルビツレートインタビュー barbiturate interview）　←→アミタール分析 精神神経科における診断（麻酔インタビュー）：1分間に約1mlの速度で3〜4ml注入し入眠させる。その後2〜10分で呼びかければ覚醒し、質問に答えるようになればインタビューを実施する。その後は1分間約1ml速度で追加注入する。 Walters↑（1961）は、「心因性疼痛に上位中枢が関与する。少量のチオペンタール・ナトリウムを静脈内投与すると、器質的疾患による痛みの伝導を遮断できないが、大脳皮質機能が抑制されて心因性疼痛が消失する」と考えて、チオペンタール・ナトリウム静脈内投与による心因性疼痛の診断法を導入した。 Ronald R. Taskerら(1980)は、17例の脊髄損傷患者を対象に、チオペンタールナトリウムを50mgずつ増量しながら静脈内投与すると、患者は眠くなり、皮膚をピンで刺したときの痛みはわかるが、それまで持っていた求心路遮断痛が消失することを見いだした。 オウム真理教で自白剤として用いていたらしいが、そのような作用はない。

  チアミラールナトリウム（サイアミラールナトリウム） thiamylal sodium（surital®、イソゾール isozol®、チトゾール citozol®） 超短時間作用型バルビツール酸誘導体、全身麻酔薬 静脈麻酔薬 鎮痛作用はない。 脂溶性が高く、脂肪組織に取りこまれてしまうため、作用時間が短い---30分程度の持続麻酔 飽和に達し再分配が起こらないために、著明な覚醒遅延 チアミラールはチオペンタールの力価の1.7倍、作用時間は1.3倍 ドラッグチャレンジテストのチアミラールテストとして、「中枢性機序や心因性機序の関与」を調べるために使われる。 「適応」全身麻酔、全身麻酔の導入、局所麻酔薬・吸入麻酔薬との併用、精神神経科における電気痙攣療法の際の麻酔、局所麻酔薬中毒・破傷風・子癇等に伴うけいれん

  ペントバルビタール pentobarbital（ラボナ®、ネンブタール®） 短時間作用型バルビツレート誘導体 静脈麻酔薬、短－中時間作用型催眠薬 実験動物の麻酔にもよく使われるが、鎮痛作用に乏しい。 静脈内投与、腹腔内投与のいずれも可能で，広い範囲の動物種で使用できる。 作用発現までの時間1分程度で、3時間の麻酔と3〜6時間の後睡眠 副作用：重度の心血管系と呼吸器系の抑制が生じる。 ネンブタール Nenbtalの名前の由来：主成分のNa + Pentobarbitalから命名された。 催眠作用を持つことから、全身麻酔の導入に用いられていた。 実験動物の麻酔にも使われる。 Marilyn Monroe（1926〜1962/8/5)も常用していた。モンローの死因はLos Angeles郡検視検死医のDr. Thomas Noguchiによって急性バルビツール酸中毒 acute barbiturate poisoningとして公式に発表されている。彼は過失による過量投薬として記録した。検死後に、ネンブタール4.5mgと抱水クロラール8mgが検出された。

  アモバルビタール amopentobarbital（アミタール）（イソミタール®） 中間作用型バルビツール酸誘導体 催眠、重度の不眠症治療、鎮静、けいれんや麻酔前投薬に用いるバルビツール酸系の催眠鎮静剤 中等度作用型（中間型）催眠薬---3~6時間 麻酔薬としては使われない。 アミタール分析 amytal analysis、アミタール面接　←→バルビツレートインタビュー 精神医学領域の古典的面接技法（分析技法） 精神医学領域の古典的面接技法（分析技法） 患者と面接する精神科的治療法で、麻酔薬を使う精神分析の一つであるが、現在ではほとんど行われていない。 患者を眠らせないように徐々にアミタールを漸進的に静脈注射し、意識水準を低下させて、半覚醒の変性意識状態へと患者を導いて面接を実施する。 アミタール分析を受ける患者は、緊張感や焦燥感が和らいだリラックス状態になることで、ありのままの素直な感情や無意識に抑圧（忘却）していた記憶を表現しやすくなる。 患者の緊張、不安、抵抗などの意識的な抑制を排除し、医師と患者の間に疎通性を生じることによって心の中に抑圧された体験や葛藤を表出させ、その分析から、病気の種類や内容を診断、治療する。 アメリカのベトナム戦争帰還兵に多く見られたPTSDのフラッシュバックや環境不適応に繋がる強烈な恐怖感・不安感・睡眠障害の治療に用いられたのがアミタール分析の始まりである。 解離性健忘を含む心因性健忘、過去のトラウマと関係したPTSD、児童虐待のトラウマによる精神症状、過剰適応による心身症（アレキシサイミアを伴う心身症）などで用いられた。 犯罪における自白薬のようにも使用されたが、全く起こらなかった出来事を思い出させる作用があるとして批判を浴びた。 1993年のマイケル・ジャクソンの訴訟なども、自白剤のアミタールを用いた虚偽記憶だったのではないかとマイケルのファンからは言われている。

  フェノバルビタール phenobarbital（フェノバール®、リナーセン®） 抗不安薬、抗てんかん薬 長時間作用型催眠薬---6時間以上 1912年に開発された最も古くから使われてきた抗てんかん薬。フェニトインが発売されるまで、ほぼ25年間はフェノバルビタールの独占市場であった。 1904年 Hermann Emil Fischer（ドイツの化学者、ノーベル化学賞受容者）がフェノバルビタールを含む多くのバルビタール誘導体を開発した。 1912年 ドイツBayerからLuminal®として発売された。Alfred Hauptmann（ドイツの神経学者）が抗痙攣薬としてphenobarbitalを始めて用いた。 長時間作用型バルビツール酸誘導体。作用発現までの時間1〜3時間で催眠、6〜8時で間抗痙攣・鎮静 GABAA受容体に作用し、中枢神経系における抑制系の増強により興奮を抑制する。 通常の使用量では副作用が出現することはほとんどないが、アレルギー反応により、皮膚に発疹が出ることがある。

  ヘキソバルビタール hexobarbital（チクロパン®） 超短時間作用型催眠鎮静薬 他のバルビツール酸系の薬剤と比較して、催眠作用の発現が速やかで持続時間が短いことより、就眠性催眠薬と呼ばれる。 中枢神経系に対して全般的な抑制作用を示すが、催眠・鎮静作用の一部はGABA様作用またはGABAの作用を増強することによる。 不眠症、不安緊張状態の鎮静に対して使う。 1日1回100〜400mgを就眠直前に服用する。 副作用 過敏症が出ることがあります。薬疹などが出たら服用を中止する。 抗不安薬、抗精神病薬、催眠鎮静薬、抗うつ薬、解熱鎮痛剤やアルコールと併用すると作用が増強する。 連用すると精神機能の低下（知覚異常、構音障害、せん妄、昏迷など） 貧血になることがある。 急性多発神経障害の原因となる。

◯ベンゾジアゼピン誘導体 benzodiazepine: BZP, BDZ
　←→ベンゾジアゼピン受容体/GABA/GABA受容体/抗痙攣薬/抗不安薬/睡眠導入薬/薬物依存/チエノジアゼピン誘導体

• ベンゾジアゼピンはベンゼン環+ジアゼピン環+アリール環から成る。
  7員ジアゼピン環とベンゼン環が縮合した5-アリル1,4-ジアゼピンの構造を有する。
• ベンゼン環の隣り合う2個の炭素原子が別の骨格の炭素原子と共有し（benzo-）、窒素を2個含む（diazoz-）七員環二重結合をもつもの（epine）である。
  
• 拮抗薬のフルマゼニル以外はすべて、ベンゼン環の5位にフェニル基があり、これがアゴニストとして働くための側鎖であると考えられる。

  ベンゾジアゼピン系
  抗不安薬	クロルジアゼポキシド/ジアゼパム/アルプラゾラム/ロラゼパム/ロフラゼプ酸エチル
  抗不安+静脈麻酔薬	ミダゾラム/ジアゼパム/ロラゼパム/フルニトラゼパム
  抗不安+抗痙攣薬	ミダゾラム/クロナゼパム（フルマゼニル）
  睡眠導入薬	トリアゾラム/フルニトラゼパム/ニトラゼパム/リルマザホン
  トリアゾロベンゾジアゼピン系 アルプラゾラム /エスタゾラム /トリアゾラム
  オキサゾロベンゾジアゼピン系 クロキサゾラム/フルタゾラム/メキサゾラム
  チエノジアゼピン誘導体 エチゾラム /クロチアゼパム /ブロチゾラム

  
  
• ベンゾジアゼピン系薬剤の中でも、相対的に睡眠作用の強いものは睡眠導入薬、抗不安作用の比較的強いものは抗不安薬、抗痙攣作用の強いものは抗痙攣薬として使われる。
• バルビツレート系薬剤と比較すると、脳幹網様体や呼吸中枢への作用が少ないため、致死的な副作用が少ないが、呼吸器や循環器系への抑制作用は若干生じるため、高齢者に対しては注意が必要である。
• ベンゾジアゼピン系の抗不安薬・睡眠薬は、1960年代から1970年代にかけて欧米で爆発的な売上げを上げたが、薬物療法に反対する一部の医師が、ベンゾジアゼピンの乱用による薬物依存（嗜癖・中毒・副作用）の危険性を指摘したことから、1980年代に急速に売上げを落とし、ベンゾジアゼピンの医薬品市場は崩壊したが、日本では意外と使われている。
• ベンゾジアゼピン系抗不安薬の効果と安全性は優れているにもかかわらず、常用量での依存形成、休薬あるいは中止による退薬症状が出現する。→常用量依存

　[メカニズム]

• バルビツレート系薬剤とは異なり、その作用発現にはGABAの存在が必要であり、GABAの作用を増強する。
• ベンゾジアゼピン系薬剤は、GABAA受容体--Cl^-チャネル複合体のベンゾジアゼピン結合部位に作用し、Cl^-チャネルの開口、Cl^-の細胞内への流入を増加させ、シナプス膜に過分極が起こる。
• GABAA受容体のアロステリック調節に関与する。
• ベンゾジアゼピン系薬剤はチャネルの開口頻度を増加させるが、バルビツレートと異なり、開口時間を延長せず、高用量負荷してもアゴニスト活性をもたない。その点でバルビツレートよりも安全性が高いと考えられ、抗不安薬、睡眠薬、抗てんかん薬、筋弛緩薬として使用される。
• ベンゾジアゼピン受容体への高親和性結合活性の発現には、γ2サブユニットが必須であることに加え、α１サブユニット（I型ベンゾジアゼピン受容体）もしくはα2、α3またはα5サブユニット（II型ベンゾジアゼピン受容体）が必要とされている。
• γ2サブユニットにα4もしくはα6サブユニットを構成成分にすると、ジアゼパム等に対する結合性は消失し、逆にRo15-4513に対する結合性が認められることが知られている。
• Ca²⁺チャネルが開きにくくなり、伝達物質の放出が抑制され、シナプス前抑制をもたらすことになる。
• NAならびに5HT、ドーパミン作動性の神経活動を減弱させる。
• 受容体が飽和すると ceiling effect を呈する。

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• 大脳辺縁系、視床下部などの情動中枢に作用することで薬理作用を発揮する。大脳辺縁系賦活機構抑制効果、抗不安作用、抗けいれん作用、筋弛緩作用、催眠作用等を発揮する。
• 辺縁系にある海馬は記憶回路の中心なので、ベンゾジアゼピン系薬剤は記憶活動に対しても抑制をかける。
  
  
• 主として大脳辺縁系の情動中枢に存在するベンゾジアゼピン結合部に作用し、GABA受容体による機能を亢進させて、以下の薬理作用をもたらす。
  　┏主作用は抗不安作用　→抗不安薬
  　┣催眠作用　→静脈麻酔薬　→睡眠導入薬
  　┣抗痙攣作用　→抗痙攣薬
  　┣筋弛緩作用---脊髄反射の抑制による筋弛緩　→筋弛緩薬
  　┗錯乱などの逆説効果
  
• 扁桃体から発信する不安・恐怖を抑制することによって抗不安効果を発揮する。
  GABA神経系とセロトニン神経系は、前頭前野や海馬、扁桃体などに軸索を送っていて、これらの神経系が前頭前野や海馬を介した扁桃体への情報入力を抑制し、扁桃体の過剰興奮も直接抑制する。
  
  
• ベンゾジアゼピン系薬剤のによる嗜癖には、中脳辺縁系の腹側被蓋野のドーパミンニューロンの脱抑制が関与する。
  
  
• ベンゾジアゼピン系の睡眠導入薬によって誘発される脳波は、睡眠脳波からδ波領域の成分が減弱し、ベンゾジアゼピン速波と呼ばれる 15∼20 Hz にピークを持つ異常な脳波が観察される。ベンゾジアゼピン系の睡眠導入薬による睡眠は、入眠後の覚醒は困難であり、薬物の過剰摂取は昏睡を引き起こす。従って、睡眠導入薬による睡眠は「軽度の昏睡」と表現できる。

　[ベンゾジアゼピン系で共通してみられる主な副作用]

• ベンゾジアゼピン系の抗不安薬は、バルビツレート系に比べると、比較的安全であるが、ベンゾジアゼピン系特有の副作用がある。
  
  

  精神運動機能の低下、集中力、注意力の低下、眠気、ふらつき、めまい、頭痛、健忘、構音障害など。 健忘作用　高用量、アルコール併用で増強されます。高力価、短時間型のものに多い。 連用中に休薬あるいは中止すると退薬症状が出る。 統合失調症患者では刺激興奮、錯乱などが見られる。 急性中毒は自殺目的に多量服用しても単独では成功しない。他薬やアルコール併用時は注意。

  
  
  
• 薬物依存はバルビツレートに比べると弱いが、ベンゾジアゼピン系薬剤を常用量でも３ヶ月以上にわたって使用し続けると、身体依存が形成されるので、減薬や休薬には注意が必要！！！
• 乱用ではなく、常用量で依存形成されるので、休薬あるいは中止による退薬症状が出現する。→常用量依存
• すべてのベンゾジアゼピン誘導体はグルクロン酸抱合を受けて失活する。
  　薬剤の半減期＝[その薬剤の半減期] + [活性代謝物の半減期]
  　←→半減期による抗不安薬/睡眠導入薬の分類
• 一般にベンゾジアゼピン系薬剤では、半減期が短い薬剤ほど依存や耐性を生じる傾向がある。
• 鎮静催眠作用と筋弛緩作用に伴う倦怠感、脱力感、運動反射機能の抑制、頻脈、ふらつき症状や血圧低下、吐き気、便秘などの胃腸症状は生じることがある。
• ベンゾジアゼピン系薬剤とアルコールを同時に摂取すると、作用が増強されるだけでなく、記憶障害が現れやすくなる。
• 長期の服用で薬物依存を引き起こす。
• 急性狭隅角緑内障および重症筋無力症に対しては禁忌となる。
  
  

  Leo Henryk Sternbach（P 1908/5/7〜2005/9/28, ポーランド 系ユダヤ人 の化学者） 　---ベンゾジアゼピンの開発者 当時オーストリア・ハンガリー帝国の支配下であったOpatija（or Abbazia 現在ではクロアチアの一部）に生まれた。古都クラコー Krakowの Jagiellonian Universit（ヤゲロニアン大学：イタリアのボロニア大学の次に古い大学で、地動説のコペルニクスを輩出した大学）で化学の学位を取得した。 Sternbachはスイス・バーゼルのRoche社ではビタミンの研究をしていた。 1941年に同社の助けを得てナチスから逃れ、アメリカ合衆国に渡った。薬剤に関する研究はアメリカ・ニュージャージー州のHoffmann-La Roche社のNutley研究所で行われた。1 スターンバックはクロルジアゼポキシド（リブリウム Librium®）、ジアゼパム（ヴァリウム Valium®）、フルラゼパム（ダルマン®）、ニトラゼパム（モガドン®）、クロナゼパム（クロノピン®）、トリメタファン（アルフォナード®）を開発した。 1963年に改良版であるジアゼパム（ヴァリウム Valium®）が発表され、驚異的な人気を得た。アルプラゾラムが1980年に発売されるまでの約20年間、ヴァリウムは抗不安薬市場を独占した。 1969年から1982年にかけてアメリカで最も処方された薬であり、ピークである1978年には23億個以上が売られた。The Rolling Stonesの曲 Mother's Little Helper（1966年）の中で「little yellow pill」として賛辞されている。 クロルジアゼポキシドを元に、多数の誘導体を合成した。それら55種の薬剤の中で、最も強力な薬剤がジアゼパム---クロルジアゼポキシドの5倍の抗不安作用。 2005年に、アメリカ発明者栄誉殿堂（National Inventors Hall of Fame）に加えられた。スターンバックは241の特許を保有している。

  
  
  

  クロルジアゼポキシド chlordiazepoxide HCl（リブリウム Librium®）　参考1 1,4-ベンゾジアゼピン誘導体。抗不安薬 Leo Sternbach↑はHoffmann-La Roche社のNutley研究所では、1950年代後半米国で売れていたメプロバメートに変わる抗不安薬を開発しようとしていた。しかし成果が上がらず、開発を中止しようと決意しようとしていた1956年に、廃棄寸前の薬物「Ro 5-0690 (methaminodiazepoxide or chlordiazepoxide)」に、メプロバメートと同等以上の抗不安効果と、クロルプロマジンやレセルピンの機能の一部を含んだ、極めて画期的な物質であることが判明した。メプロバメートと同等以上の抗不安作用と、それを上回る安全性があることを全くの偶然に発見し、クロルジアゼポキシドと名づけた。 1960年にHoffmann-La Roche社はクロルジアゼポキシドをFDAに承認申請し、1960年2月にLibriumの名で発売した。 リブリウム Libriumは、equilibriumに因んだものである。（均衡、平衡状態を表す「equilibrium」は「equi（ =等しい) + librium（ =重さ)」）

  ジアゼパム diazepam（セルシン®、ホリゾン®、ヴァリウム® Valium®） 1,4-ベンゾジアゼピン誘導体。デスメチルジアゼパム系 Leo Sternbach↑(Hoffmann-La Roche社）が1963年にクロルジアゼポキシドのN-オキシド構造を廃し、7員環の2位をケト基に変えることで、より強力な作用を持つジアゼパムを開発し、Valiumの名でロッシュから発売した。 Valiumはラテン語の「valere（＝強い）」に因んだものである。 ジアゼパムは爆発的に売れ、社会現象に発展し、何人もの著名人が愛用し、ローリング・ストーンズが歌に織り込むまでになりました。 アメリカ合衆国で1961年にジアゼパムが臨床応用されると、直ちに過量摂取による死亡事故が後を絶たなかっバルビツール系抗不安薬に対する最良の代替物であることがわかった。 バルビツールのように明らかな副作用を示さなかったので、すぐに慢性の不安に対する処方として普及した。1962年から1982年までのアメリカで、もっとも売れた薬剤はジアゼパムである。 本邦では1964年に認可（セルシン®（武田）、ホリゾン®（山之内）、坐薬：ダイアップ坐薬®） （セルシンの名称の由来：「Certain（確か）な精神」状態にもっていく薬剤ということでされた。） 長期作用型（24時間以上）中力価型抗不安薬、抗痙攣薬、鎮静薬 神経症、うつ病、心身症おける不安・緊張・抑うつの軽減 鎮静作用を生かして、麻酔前投薬 筋弛緩作用もあるので、坐薬などは熱性けいれんや有痛性筋痙攣（こむらがえり）に対する筋痙攣の軽減としても使われる。 脳脊髄疾患に伴う筋痙攣・疼痛の軽減 日本国外では代表的な睡眠導入薬でもある。 クロルジアゼポキシドの5倍の抗不安作用 経口、経静脈、筋肉注射、坐剤の各経路で投与できる。 ジアゼパムの注射液は脂溶性なので、筋肉内注射しても効果発現がおそく、効果は不定である。静脈内注射には血栓性静脈炎の危険がある。 ジアゼパムの注射液は脂溶性なので血液脳関門を容易に通過する。 肝臓で代謝され、二相性の半減期を示す。ジアゼパム自体の半減期は20–100時間であるが、その主な活性代謝産物も効果があるので二相性になる。 長期作用型：ジアゼパムは代謝されて、ノルジアゼパム、オキサゼパム（ハイロング）を経て、グルクロン酸抱合体に至る。（クロルジアゼポキシドと同じ代謝経路）代謝産物のノルジアゼパムにも抗うつ効果があり、ノルジアゼパムの代謝に時間がかかるので（いわゆる律速段階）、血中半減期は30〜100時間と最も長期型で、比較的安全な薬剤であると言える。　←→半減期による抗不安薬の分類 ヒトでは、鎮静作用に対する耐性は数週間以内に引き起こされるが、抗不安作用に対する耐性は誘導されない。 抗不安作用は、ロラゼパム・クロナゼパム・アルプラゾラムなどのほうが強いが、強い乱用・精神依存のリスクも伴う。 ジアゼパム＋ペンタゾシンは、Neurolept anesthesiaの変法として使われる。（原法は、ドロペリドール＋フェンタニル） 広範な副作用が存在する。傾眠傾向、抑うつ、運動機能・協調運動障害、（動揺性）めまい、神経過敏、順行性健忘（特に、高用量を服用した時） チトクロームP450；CYP2C19で代謝される。 動物では、ジアゼパムは大脳辺縁系、視床下部に作用して鎮静作用をもたらす。 ジアゼパム結合阻害因子：diazepam binding inhibitor：DBI　参考1 DBIは脳内で、抑制神経伝達物質であるGABAを含有する神経細胞のシナプス小胞体に存在するペプチドで、中枢神経のみならず末梢臓器にも分布している。 薬理学的、電気生理学的研究によりベンゾジアゼピン受容体の逆アゴニストとしての薬理活性を有すること、及び内在性不安誘発物質として作用することなどが明らかにされており、多くの中枢性神経疾患で観察される精神症状の発現に関与している可能性が考えられている。 重度の抑うつを伴うアルツハイマー病、恐慌状態、神経機能低下を付随する痴呆などを有する患者の髄液中のDBI様物質が増加することが報告されている。 薬物依存あるいは退薬症候群発現にDBIが関与している可能性が強い。

  アルプラゾラム alprazolam（ソラナックス®、コンスタン®、メデポリン®） トリアゾロ・ベンゾジアゼピン系の中期作用型（12〜24時間以内）ー高力価型抗不安薬、抗うつ作用も持ち合わせている。 トリアゾロ・ベンゾジアゼピン系：抗不安効果の高いトリアゾロ環構造を持つことが特徴 武田薬品米国とアップジョンが全く偶然にも同時期にトリアゾロ・ベンゾジアゼピン系薬剤を開発していたことが、特許出願の段階であきらかになった。異例なことに、両社は手を組んで、1976年にアルプラゾラムを共同開発し、1980年代前半に世界中で発売された。 それまでの約20年間ジアゼパムが独占していた抗不安薬市場を塗り替えた。 1984年2月15日には、心身症（胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸症候群）及び自律神経失調症における不安・緊張・抑うつ及び睡眠障害に有用性が認められ、製造承認を得た。 半減期は約14時間 効果時間が非常に長くかつ、服用してから15分〜30分で最大効果が得られるので、障害を持つ人には日常的に携帯し、諸症状が発生した時には速やかな服用によって、症状を著しく改善する。とくに不安障害等には劇的な効果を持つ。 薬効スペクトラムはジアゼパムに類似するが、動物実験においてジアゼパムの2〜7倍の効力を示す。ジアゼパムよりも強い抗不安作用を持つが、ジアゼパムよりもさらに強い乱用・精神依存のリスクを伴う。

  ロラゼパム lorazepam（ワイパックス Wypax®、ユーパン®、アズロゲン®、Ativan®、Temesta®、Tavor®） ベンゾジアゼピン系の抗不安薬、催眠鎮静剤 中期作用型（12〜24時間以内）、高力価型抗不安薬 日本では1978年に発売された、古くから使われている抗不安薬 依存・耐性が少なく、安全性が高い薬とされている？？？ 大脳辺縁系や視床下部および脳幹網様体付近に作用し、セロトニン代謝の抑制により抗不安作用・馴化作用などの静穏作用を現すと考えられている。 肝臓の代謝酵素チトクロームP-450は関与せず、大部分がグルクロン酸抱合体として排泄される。

  ロフラゼプ酸エチル ethyl loflazepate（メイラックス Meilax®、Victan®） ベンゾジアゼピン系の緩和精神安定剤、抗不安薬 超長期作用型（90時間以上）、高力価型抗不安薬、プロドラッグ 神経症、心身症における不安、緊張、抑うつ、睡眠障害に対して使用 Sanofi社が開発し、1982年にVictan®として販売した。日本では明治製菓が1988年にメイラックスとして販売した。 血中半減期は60〜300時間の「超長時間作用型」であり、依存性や禁断症状が少ない。 1時間を切る即効性と、90時間を超える半減期を備え、なおかつプロドラッグであることで副作用も軽減された。 チトクロームP450；CYP3A4で代謝される。←→シメチジンと併用すると薬の血中濃度が上がるので注意が必要 プロドラッグであり、体内で分解されて、「デスアルキルフルラゼパム descarboxyloflazepate」となって初めて効果を発揮する。ノルジアゼパムよりも抗不安活性や脳移行性に優れた物質で、長時間にわたり非常に安定した効果を発揮し続ける。 鎮静作用、意識水準の低下、筋弛緩作用はやや弱い反面、抗痙攣作用や抗コンフリクト作用が強い。 抗コンフリクト作用は 5mg/kgで認められ、その強度はジアゼパムの2倍、ロラゼパムの8倍である。

  
  

  ブロマゼパム bromazepam（セニラン®、レキソタン） ベンゾジアゼピン系抗精神病薬 中期作用型（12〜24時間以内）、中力価型の抗不安薬 神経症における不安・緊張・抑うつ・恐怖・脅迫・不安、うつ病における不安・緊張、心身症における身体症候ならびに不安・緊張・抑うつ・睡眠障害など 麻酔前投与薬としても用いられる。

  ミダゾラム midazolam（ドルミカム®） イミダゾベンゾジアゼピン系 imidazobenzodiazepine、水溶性のベンゾジアゼピン誘導体、抗不安性鎮静薬、静脈麻酔薬、睡眠導入薬、短期作用型 1976年 FryerとWalser（米国Hoffmann-LaRoche社）が合成した。 1988年 7月本邦で販売開始 麻酔前投薬や全身麻酔の導入及び維持、人工呼吸管理中の鎮静に広く利用されている。 他のベンゾジアゼピン系注射剤と異なり水溶性であるため、局所刺激性が極めて少なく、血管痛もない。（ジアゼパムとロラゼパムは水には不溶であり、プロピレンとグリコールに混合して使われるので、投与時に血管痛をきたす。） 注射液はpH 2.9–3.7に調整されていて、imidazoline ringは開いているので、水溶性である。血管（pH 薬7.4）に入ってimidazoline ringが閉じて、脂溶性に変化する。 水溶性で、皮下、筋肉内、静脈内に注射できる。 導入時にしゃっくりが起こることがある。静脈刺激性はない。 呼吸抑制効果は、ジアゼパムに比較して強い。 舌根沈下（筋弛緩作用）は、ジアゼパムより強い。 蓄積作用少なく、肝で代謝される。 前行性健忘（順行性健忘）anterograde amnesiaが強く、抗不安効果も優れているので、小児や神経質で不安の強い成人の前投薬に---麻酔薬としては適切！ 覚醒が不良なときなど、ミダゾラムの作用をフルマゼニルで拮抗することができる。 短期作用型：ミダゾラム（短時間）→α-hydroxy-midazolam（短時間）→グルクロン酸抱合＝2時間以内 承認されている効能・効果：１ 麻酔前頭薬　２ 全身麻酔の導入および維持　３ 集中治療における人工呼吸中の鎮静 厚生労働省は平成21年9月15日に、「原則として、「ミダゾラム【注射薬】」を「歯科診療における静脈内鎮静」に対し処方した場合、当該使用事例を審査上認める。」という通達を出した。 留意事項：日本歯科麻酔学会「静脈内鎮静法実施時における注意点について」を踏まえ、緊急時に対応できる体制を整えた上で、パルスオキシメーターや血圧計を用い、意識レベルや呼吸の状態などを継続的に観察しながら、実施されるべきである。* 日本では抗けいれん薬としての有効性・安全性は認められていないが、ミダゾラム0.15mg/kg筋注はジアゼパム 0.5mg/kg静注と同等の抗けいれん作用があり、ロラゼパムより即効性、ジアゼパムより呼吸抑制が少ないという点がある。 ミダゾラムは主に肝臓のチトクロームP450（CYP3A4）によって代謝されるとされ

  クロナゼパム clonazepam：CNZ（リボトリール®、ランドセン®、クロノピン Klonopin®） 抗てんかん薬：抗けいれん作用を持つ高力価のベンゾジアゼピン薬剤 気分安定薬、長期作用型・高力価型抗不安薬、催眠作用、中枢性筋弛緩薬 1973年? Leo Sternbach↑(F. Hoffmann-La Roche社）がクロナゼパムを開発した。 1969年 Gastautが健康人および各種てんかんに使用し、効果および安全性の上で良好な薬剤であることを報告した。 1980年 本邦では1972年から開発が始められ、1980年に承認された。 本来はてんかんの小発作（ミオクロヌス発作、失立発作、点頭てんかんなど）、精神運動発作、自律神経発作などに用いられる抗痙攣薬として用いられる。 米国ではてんかんだけでなく、パニック障害の治療にも承認されている。。 副作用等のため抗うつ薬が使用できない場合に選択されることがある。 神経を鎮める作用があることから、レストレスレッグ症候群やパニック障害などの神経症、他にうつ病等に使用されることもある。 筋肉の攣縮、しびれ間に伴う痛みにも使用される。 作用機序：GABAニューロンシナプス後膜のベンゾジアゼピン受容体にアゴニストとして結合して作用する。 主として脊髄、および脊髄上位中枢神経各部位（視床の髄板内核群、扁桃核、海馬など）におけるsynaptic recoveryの抑制、シナプス前抑制の増強、ドーパミンニューロンの受容体レベルの不活化により、強力な抗けいれん効果並びにけいれん波の波及の抑制作用を表すと考えられている。 血液脳関門を通過する。 脂溶性の塩基性薬物であり、消化管からの吸収が良好かつ速やかで、脳内移行性もよく、肝臓でそのほとんどが代謝される。 十分な効果に達するまで数週間かかるが、内服後1〜4時間で最高血中濃度に達し、排泄半減期は18~36時間と長時間に及ぶため、高齢者では慎重に処方を開始する必要がある。 代謝にはチトクロームP450が関与しているが、分子種は特定されていない。 副作用：めまいや眠気、錯乱、うつ、記憶喪失や幻覚など 眠気が強いため就寝前に投与する。 長期作用型（血中消失半減期：24〜48時間）であるため、高齢者への投与は特に身長に投与を開始する必要がある。　←→抗不安薬の半減期による分類 クロナゼパムは早ければ数ヶ月で習慣性を示す可能性がある。 ランドセン®の名前の由来：てんかんが小児に多くので、学童のランドセルから命名された。

  フルマゼニル flumazenil（アネキセート®） ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤、イミダゾベンゾジアゼピン系物質 ベンゾジアゼピン受容体に高い親和性及び特異性を有するが、ベンゾジアゼピン様作用をほとんど示さない。 ベンゾジアゼピン受容体にベンゾジアゼピン系薬剤と競合的に結合することにより、ベンゾジアゼピン系薬剤の作用発現を阻害する。 ベンゾジアゼピン系薬剤のすべてに存在するベンゼン環の5位にフェニル基がない。 ベンゾジアゼピン系薬剤による鎮静の解除と呼吸抑制の改善薬 ジアゼパムやミダゾラムの薬理作用を抑制する。 短時間作用型：拮抗薬の方が早く体内から排出しベンゾジアゼピンの効果が再出現する可能性があるので、投与後2時間ほどの経過観察が必要

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◯チエノジアゼピン誘導体 thienobenzodiazepine
　←→GABA/GABA受容体/抗不安薬/睡眠薬/ベンゾジアゼピン誘導体

• ベンゾジアゼピンはベンゼン環+ジアゼピン環+アリール環から成り立つが、チエノジアゼピンはこのうちのベンゼン環をチオフェン環に置き換えたものである。
• チエノベンゾジアゼピン系抗不安薬は、ベンゾジアゼピン系抗不安薬と同一の作用機序を持つ。
• 筋弛緩や催眠作用の少なさと、抗不安効果の強く短い作用にある。服用による効果は実感しにくいが、肝機能の弱まった老年患者に向いている。

  クロチアゼパム clotiazepam（リーゼ®） チエノジアゼピン系の短期作用型抗不安薬（低力価型） 麻酔前投薬としても使用される。 旧・吉冨製薬（現・田辺三菱製薬、九州の吉富町に由来）は、ジアゼパムが全盛だった時代に、ベンゼン環を他の環に変えてみたらどうかという独創的な発想で開発に着手した。吉富製薬九州研究所は先ず塩酸チノリジン（ノンフラミン®：消炎・鎮痛剤）を開発し、チオフェン環とピペリジン環の縮合に関する合成データを得た。これをベンゾジアゼピンに応用することができないかと考えた結果として、チオフェン環とジアゼピン環の縮合に成功し、「チエノジアゼピン系薬物」のリーゼが生まれた。 心身症からくる不安・緊張・抑うつ・睡眠障害および、自律神経失調症によるめまい・肩こり・食欲不振に適応。 （リーゼの名称の由来：lyze（分解）と言われている。不安を分解すると言う意味。）

  エチゾラム etizolam（デパス Depas®、Sedekopan®、Pasaden®） チエノジアゼピン系の抗不安薬、睡眠導入薬 短期作用型（6時間以内）、高力価型 旧・吉冨製薬（現・田辺三菱製薬）が開発し、商品名デパスとして1983年9月に承認され、1984年3月に発売された。 武田薬品米国とアップジョンが抗不安効果の高いトリアゾロ・ベンゾジアゼピン系のアルプラゾラムの開発に成功していたので、吉冨製薬もリーゼにトリアゾロ環を組み込むことで、より少ない量で強力な抗不安効果を得ることができるデパスを開発した。 ジアゼパムに比べて、指向性攻撃反応の抑制作用（鎮静）が5〜6倍強い。1/4程度の量で作用が期待される。 作用発現および持続が短時間（6時間以内）であるという特徴を持ち、服用後約3時間（食後30分経口）で最高血中濃度に到達する。 力価高い薬剤は副作用も強い。多くの薬物は副作用を少なくするために作用時間を短くするが、抗不安薬は半減期が短いほど、退薬症状（禁断症状）の回避が困難である！　←→ベンゾジアゼピン系の薬物依存 脳内のアミン代謝を抑制することで抗不安作用を出現させる。 神経症における不安・緊張・抑うつ・神経衰弱症状・睡眠障害 ---REM睡眠を抑制。 うつ病における不安・緊張・睡眠障害 ---ノルアドレナリンの再取り込み阻害 心身症（高血圧症、胃・十二指腸潰瘍における身体症候並びに不安・緊張・抑うつ・睡眠障害） 統合失調症における睡眠障害 次の疾患における不安・緊張・抑うつ及び筋緊張：頸椎症、腰痛症、筋緊張性頭痛。---　強い筋緊張寛解作用。 神経症・うつ・統合失調症・睡眠障害・心身症・頭痛・肩こりなど、広範囲における適応を取得している。 通常、抗不安薬は乱用防止のための日数は30日までしか処方できないのに、デパスには処方日数制限がない。 適応範囲が広いのと、処方日数制限が無いので日本では抗不安薬のトップシェアを占めている。しかし欧米で販売されなかったため、米国の向精神薬販売規制 (DEAのドラッグ・スケジュール規制)から逃れたので、結果的に米国追従の日本でも向精神薬の規制を受けていない。 （デパスの名称の由来：2説ある。デプレッション(鬱)をパス(pass)する、又は、病的状態から離れ(de)通り過ぎる(pass)、ところから命名された。）

  ブロチゾラム brotizolam（レンドルミン®） チエノジアゼピン系の短時間作用型睡眠導入薬、麻酔前投与薬。 酢酸、ジクロロメタンに溶けやすく、ジエチルエーテル、水に溶けにくい。

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●GABAB作動薬　←→GABA/GABA受容体

GABA（γ-aminobutyric acid）受容体の作動薬 GABA Bが鎮痛に関与し、GABA Aが筋弛緩に関与する？ 脊髄では、シナプス前の GABA B受容体の活性化は、Ca濃度を低下させ、興奮性アミノ酸の放出を抑制する。 シナプス後の GABA B受容体の活性化はK+濃度を上昇させて過分極の状態を作り，発火頻度を抑える。 バクロフェンは脳幹に作用し、下行性疼痛抑制系を賦活し、P物質の放出を抑制する可能性も考えられている。




バクロフェン baclofen（ギャバロン®、リオレサール®） 中枢性筋弛緩薬 三叉神経痛に有効? 頭部神経痛に有効? バクロフェンには抗痙縮作用があるが、BBBを極めて通過しにくい薬剤である。 バクロフェンの経口投与では、50mgを内服しても髄液中にはほとんど検出されないが、全身倦怠感、傾眠傾向などの副作用が前面に出る。 神経筋接合部並びに筋紡錘に影響を及ぼさない用量で脊髄の単シナプス及び多シナプス両反射に対し選択的な抑制作用を示し、実験的固縮モデルについての実験では、上丘－下丘間除脳固縮（γ-固縮）及び貧血性除脳固縮（α-固縮）の両固縮に対し用量依存性の抑制作用が認められている。 バクロフェン経口投与の1/1000程度の量を脊髄髄腔内に投与すると、脊髄のみに作用し、痙縮が緩和される。→重度痙縮に対する髄腔内投与治療法 髄腔内投与では微量投与で、脊髄内のシナプス前および後膜のGABABに作用し、鎮痛効果が示される。

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□薬物療法

│抗不安薬 anxiolytic, antianxiety drugs＝minor tranquilizer│

　←→不安

• minor tranquilizer：major tranquilizer（＝抗精神病薬）と比べて、作用や副作用は弱い向精神薬
  
  
• 中枢神経系に作用して、
  • 不安（恐怖）・緊張症状を緩和させる。
  • 睡眠時の緊張を緩和させる事---睡眠導入剤。
  • パニック障害、不安障害、ストレス障害（PTSD、急性ストレス障害）など不安に処方される。
  • 催眠効果---麻酔前投薬。

　[抗不安薬の半減期による分類]　←→睡眠導入薬の分類

Ａベンゾジアゼピン系、チエノジアゼピン系
	高力価（5mg以下）	中力価（6〜10mg以下）	低力価（10mg以下）
短期作用型 （6時間以内）	エチゾラム（デパス®）		クロチアゼパム（リーゼ®） フルタゾラム （コレミナール®） トフィソバム （グランダキシン®）
中期作用型 （12〜24時間以内）	ロラゼパム（ワイパックス®） アルプラゾラム（コンスタン®） フルジアゼパム（エリスパン®）	ブロマゼパム （セニラン®、レキソタン®）	オキサゼパム （ハイロング®）
長期作用型 （24時間以上）	メキソゾラム（メレックス®） クロナゼパム	ジアゼパム （セルシン®、ホリゾン®） クロキサゾラム （セパゾン®）	クロルジアゼポキシド （バランス®、コントール®） クロラゼブ酸二カリウム （メンドン®） メダゼパム（レスミット®） クロキサゾラム （セバゾン®、エナデール®） オキサゾラム（セレナール®）
超長期作用型 （90時間以上）	フルトプラマゼパム（レスタス®） ロフラゼプ酸エチル （メイラックス®）		プラゼパム（セダプラン®）

Ｂ. 非ベンゾジアゼピン系

1. ヒドロキシジン（アタラックスＰ®）
   
2. メプロバメート（ミルタウン®、アトラキシン®）
   
3. タンドスピロン（セディール®）

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4. 臭化物


• すべてのベンゾジアゼピン誘導体はグルクロン酸抱合を受けて失活する。
• 薬剤の半減期＝[その薬剤の半減期] + [活性代謝物の半減期]
  　ミダゾラム（短時間）→α-hydroxy-midazolam（短時間）→グルクロン酸抱合＝2時間以内
  　ジアゼパム（長時間）→ノルダゼパム（長時間）→オキサゼパム（中間）→グルクロン酸抱合＝100時間

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• 短期作用型-高力価型ほど離脱症状が出やすい。
• 高齢者など筋弛緩作用が強い脱力の危険がある人には筋弛緩作用の弱いと考えられている薬剤：リーゼ®、コンスタン®、メイラックス®、セディール®を用いることが多い。
• 不穏や興奮で救急の場面で鎮静効果を期待して用いやすい薬剤：セルシン®、ワイパックス®、レキソタン®、デパス®、コンスタン®である。
• 屯服で用いやすいもの：作用時間が短くかつ作用が強いもの：コンスタン、レキソタン、デパス、ワイパックスなどがあげられる。
• 代謝が単純なものとしてはワイパックスやセレナールがあげられる。
  
  

  メプロバメート meprobamate（ミルタウン Miltown®、アトラキシン®）　参考1 非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、カルバメートcarbamate（カルバミン酸のエステル）系抗不安薬、精神安定剤、中枢性筋弛緩薬 1946年 Frank Milan Berger↓（P 1913〜2008, チェコスロバキア出身の化学者、ロンドンのBritish Drug Houses Ltd（BDH）→アメリカWallace Laboratories）は1940年代にBDHで、開発していたペニシリンのための保存物質が、齧歯類に対して鎮静作用を示すことを発見し、The British Journal of Pharmacologyに発表した。 1950年 Bergerはアメリカに渡り、Bernard Ludwigと一緒にメプロバメートを開発した。New Jersey州のvillage Milltownに因んで、Miltownと名づけられた。 1956年 第一製薬が「アトラキシン」として発売した。 欧州では入院患者の治療に重点をおいていたので、ミルタウンはあまりはやらなかったが、米国では診療所における外来通院治療が重視されていたため、米国歴史上でベストセラーになった最初の向精神薬である。 それまでの強力な神経鎮静薬（麻酔薬・筋弛緩薬）と比べて鎮静作用がマイルドだったので、メプロバメートは「minor tranquilizer」と呼ばれるようになった。 ベンゾジアゼピン系抗不安薬より依存性が強く、急性中毒時の致命率が高いことがわかり、使われなくなった。 類似合成物として、エクチルウレア、ヒデロキシジン、ベナクチジンがあるが、現在はヒデロキシジン以外はほとんど使われていない。 Leo Sternbach↑はメプロバメートに変わる薬剤としてクロルジアゼポキシドを開発した。

□治療薬	│筋弛緩薬 muscle relaxant│

中枢性 筋弛緩薬	Centrally acting muscle relaxant 　中枢神経、主として脊髄の介在ニューロンならびに脳幹の神経伝達に対する抑制作用によって、骨格筋の弛緩を起こす。 骨格筋の緊張を支配している中枢神経機構に選択的に作用して，筋弛緩を現す薬物。 最初に開発された中枢性筋弛緩薬は、1946年に開発されたメフェネシン 中枢性筋弛緩薬は、麻薬が効きにくい痛みである筋の痙攣痛などに投与される。		・プロパンジオン誘導体 （メフェネシン・メプロバメート） ・バクロフェン ・ベンゾジアゼピン誘導体 （ジアゼパム、クロナゼパムなど） ・アドレナリン受容体作動薬 （チザニジン）
末梢性 筋弛緩薬	非脱分極性 遮断薬	アセチルコリン受容体に競合的に拮抗。	・クラーレ ・臭化パンクロニウム ・臭化ベクロニウム ・ロクロニウム臭化物 （ネオスチグミンによって拮抗される。）
	脱分極性 筋遮断薬	アセチルコリン受容体に結合。 作用が持続し、神経伝達を阻害。	・サクシニルコリン
	アセチルコリンの放出を阻害する。		・ボツリヌス療法
	骨格筋細胞の収縮機構に直接作用する。		・ダントロレンナトリウム

中枢性筋弛緩薬 Central Muscle Relaxant、Centrally acting muscle relaxant

• 中枢性筋弛緩薬は、オピオイド系鎮痛薬が効きにくい筋肉の痙攣・緊張痛などの緩和にも用いられる。
  →プロパンジオン誘導体（メフェネシン・メプロバメート）
  →GABAB作動薬（バクロフェン）
  →ベンゾジアゼピン誘導体（ジアゼパム、クロナゼパムなど）
  →アドレナリン受容体作動薬（チザニジン）
  →5-HT拮抗薬（シクロベンザプリン）
  →その他（エペリゾン/アフロクアロン）
  

  メフェネシン mephenesin（Myanesin） 最初に開発された中枢性筋弛緩薬 1908年 Petar Zivkovicがo- cresolとglycerineからメフェネシンを合成した。 1946年 Frank Milan Berger↑（P 1913〜2008, チェコスロバキア出身の化学者、ロンドンのBritish Drug Houses Ltd（BDH）→アメリカ）とWilliam Bradley（BDHの主任化学者）は、ペニシリンのためのの防腐剤として、ペニシリン抵抗性のバクテリア（グラム陰性菌）を殺す作用が知られているフェノキシエタノールを研究していた。それらの効果を最適化するために、Bradleyはグリセロールエーテルを合成し、フェノキシエタノールの毒性を研究していたBergerはこれらの化合物の中に動物を麻痺させる効果のあるものを発見した。麻痺させる用量よりも低用量で筋弛緩効果を示すものに、Bergerは「tranquilization」と呼んだ。BradleyとBergerは100以上の化合物を作り、その中からメフェネシンを選んだ。メフェネシンは臨床的には、麻酔、意識を失わせることなく不安を緩和させることがわかった。（Bergerはアメリカに渡った後、メプロバメートを合成した。） 急速に代謝されて尿中に排泄されるため作用の持続時間が非常に短く、また静脈内注射で溶血の副作用が生じるという問題があった。 神経筋接合部や運動系上位中枢へ作用せず、脊髄の多シナプス反射の経路における介在ニューロンを強く抑制する。 単シナプス反射は抑制しない。 ストリキニーネなどの痙攣薬に強く拮抗する。

  グアイフェネシン guaifenesin 米国で市販を承認された唯一の去痰薬、中枢性筋弛緩薬 メフェネシンと同じプロパンジオール誘導体 guaiac tree（リグナムバイタ、中米原産のハマビシ科の広葉樹）はアメリカ先住民に使われていて、guaiac treeから派生した類似薬は1500年代から使われていた。 1949年にウマの麻酔薬に添加して投与され、米国食品医薬品局（FDA）により1952年に承認された。 視床下部の抑制及び気管支筋の弛緩による鎮咳作用と、気道分泌液の増加による去痰作用を有する。

  メトカルバモール methocarbamol（Robaxin®） 中枢性筋弛緩薬、グアイフェネシンのカルバミン酸エステル グアイフェネシンより作用の持続時間が長い 骨格筋弛緩作用と弱い鎮静作用を持つ中枢神経抑制薬である。 規定用量では主に脊髄の介在神経を選択的に遮断して神経の興奮の伝達を抑制することにより異常に興奮・緊張している骨格筋のみを弛緩・鎮静し、正常な筋肉の運動には影響を与えない。 体内で代謝産物としてグアイフェネシンを生成する。 米国のA. H. Robins社のマーフィーによって1956年に発見され、1957年に医薬品としてアメリカ食品医薬品局（FDA）に承認された。 日本ではグレラン製薬（現在のあすか製薬）が1961年に導入したほか、1968年にフランス、1976年に西ドイツで導入されるなどメトカルバモールは世界各国で導入され、主要な中枢性筋弛緩剤の一つとして現在まで使われている。

  カリソプロドール carisoprodol 日本では未承認の中枢性筋弛緩薬 プロドラッグ：代謝されてメプロバメートになる。 使用を急にやめると、危険かつ苦しい禁断症状が起こりうる潜在的中毒性がある。

  シクロベンザプリン cyclobenzaprine 日本では未承認の中枢性筋弛緩薬 米国では線維筋痛症や顎関節症に処方される。 筋弛緩作用：5-HT2受容体拮抗薬：脊髄前角などのα運動ニューロンのセロトニン受容体（興奮性の5-HT2A受容体と5-HT2C受容体）をブロックすることによって、脊髄反射を抑制する。 鎮痛作用：第一世代の三環系抗うつ薬のイミプラミンやアミトリプチリンに構造が似ている。 抗コリン作用のために眠気が出る。

  メタキサロン metaxalone 日本では未承認の中枢性筋弛緩薬

  
  
  →その他の中枢性筋弛緩薬

  塩酸エペリゾン eperisone hydrochloride（ミオペリゾン®、ミオナベース®） 中枢性筋弛緩薬、筋緊張改善薬、頭痛薬 骨格筋の緊張緩和、および血管を拡張させて筋血流を増やすことにより、筋緊張に伴う循環改善する。 軽い鎮静・催眠作用もあるため脳血管障害、外傷後遺症などにも用いられることがある。 頸肩腕症候群・肩関節周囲炎・腰痛症などの筋緊張状態の改善、脳血管障害・痙性脊髄麻痺・頸部脊推症・術後後遺症（脳・脊髄腫瘍を含む）・外傷後遺症（脊髄損傷・頭部外傷）・筋萎縮性側索硬化症・脳性小児麻痺・脊髄小脳変性症・脊髄血管障害・スモン・その他の脳脊髄疾患による痙性麻痺などの治療に用いられる。 緊張型頭痛（筋収縮性頭痛）や腰痛にも用いられる、 メカニズム 脊髄において単及び多シナプス反射を抑制すると共に、γ−運動ニューロンの自発発射を減少させ、筋紡錘の感度を低下させることで、メフェネシンよりも強力な骨格筋弛緩作用を発揮する。 中脳網様体及び後部視床下部を介する脳波覚醒反応を抑制する作用や、血管平滑筋のCa2＋チャネル遮断や交感神経活動の抑制を介して、皮膚・筋や脳への血流量を増大させる作用もある。脊髄レベルにおける鎮痛作用も有する。

  アフロクアロン afloqualone 中枢性筋弛緩薬

Pain Relief

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