■治療薬	│オピオイド系鎮痛薬（オピオイド系鎮痛薬と拮抗性鎮痛薬）│

　←→内因性オピオイドペプチド/受容体/反応性よる痛みの分類/がん性痛の治療/薬物依存/歴史
　　参考武田先生のブログ/1

→オピオイド系鎮痛薬/麻薬拮抗性鎮痛薬
→オピオイドの鎮痛機序/オピオイドの薬物動態
→オピオイドの副作用と対策
→耐性/不耐性/退薬症状←→薬物依存
→オピオイドの投与方法ータイトレーション/レスキュー/ローテーション
→オピオイに対する誤解
→局所麻酔薬との比較
→オピオイド麻酔
→オピオイド節約効果
→非麻薬



麻薬 narcotics：依存性を持つために、国によって規制を受けている薬の総称 アヘン（アヘン） opium：ケシの未熟果実に傷をつけて滲出する乳液を乾燥したもの アヘンアルカロイド：アヘンに含まれるアルカロイド オピエート opiate：モルヒネ由来の天然物及び合成薬物 内因性オピオイドペプチド endogenous opioid peptide：オピオイド受容体に作用する生体内で産生されるペプチド オピオイド系鎮痛薬（麻薬性鎮痛薬）：オピオイド受容体に作用する鎮痛薬 オピオイド opioid：オピエート様物質。内因オピオイドペプチド、天然アルカロイド、合成物質などのモルヒネ用作用を持つもの、及びそれらの拮抗物質。




アヘンは、白いケシ（Papaver somniferum）の花が散った後に残るケシ坊主（未熟果実 capsule, pod）に浅い傷を付けて、流れ出た乳液を乾燥したもの。 ケシは、アッシリア、バビロリアにも伝えられ、アッシリア人はケシ汁を「aratpa-pal」と名づけた。植物分類学でのケシ属のラテン名であるPapaverの語源はこのアッシリア名に由来するとされている。 原産地：地中海東部沿海地方 今日のアヘンの主産地：インド、アフガニスタン、イラン アヘンにはモルヒネ以外に、コデイン、テバイン、パパベリン、ほか20種類以上のアルカロイドが取り出されて、合成されている。

アヘンを意味する英語 opiumは、ギリシャ語のオポスoπos（＝ジュース）に由来する。 　→ヘブライ語：ophion 　→アラビア語：of-yum 　→明代中国語：阿芙蓉 　→清代中国語：アヘン 麻薬を意味する英語 narcoticは、ギリシャ語のナルケ（昏睡、睡眠）から来ている。 1803年にモルヒネを生成したFriedrich Wilhelm Adam Serturner（P 1783〜1841, ドイツの薬剤師）は、ギリシャ神話の夢の神であるMorpheusにちなんで、morphinumと名づけた。



→　オピオイド系鎮痛薬の歴史年表
　　　↓アヘンは太古の昔から使われていた。
　　　↓Serturnerがモルヒネを生成した後も、高価なモルヒネは普及しなかった。
　　　↓皮下注射器が発明された後、痛みを即座に和らげる「モルヒネ注射」は医療を大きく変えた。


□痛みと鎮痛の歴史年表 all

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鎮痛 1麻薬





オピオイド系鎮痛薬には強い鎮痛効果と副作用がある。 WHOは1996年刊の冊子で「鎮痛のためモルヒネなどを投与されるがん患者には、精神的依存が起きない」と明記されている。 日本の医療用麻薬の使用量の増加率は低く、先進諸国の中で最も低い使用量を示し、さらに除痛率も低い。日本の鎮痛用麻薬の年間使用量は人口100万人あたり約10kg。米国322kg、英国50kgに比べ少ない。

○オピオイド系鎮痛薬↓と麻薬拮抗性鎮痛薬↓ オピオイド 鎮痛薬 受容体 （μ受容体） μ κ δ 　 モルヒネ ◎ ○ ○ アヘンアルカロイド フェンタニル ◎ ○ ○ オピオイド系鎮痛薬 レミフェンタニル ◎ 　 　 　 メペリジン ペチジン ○ 　 　 合成麻薬 オキシコドン ◎ 　 　 半合成鎮痛薬 コデイン ○ 　 　 アヘンアルカロイド ブプレノルフィン △ × ◎ 部分作用薬 トラマドール △ 　 　 部分作用薬 ペンタゾシン △ ◎ × 麻薬拮抗性鎮痛薬 ナロルフィン 　 　 　 麻薬拮抗性鎮痛薬 ブトルファノール △ ◎ × 麻薬拮抗性鎮痛薬 レバロルファン 　 　 　 麻薬拮抗性鎮痛薬 エプタゾシン × ○ 　 麻薬拮抗性鎮痛薬 ナルブフィン 　 ○ 　 　 ナルフラフィン 　 ○ 　 　 ナロキソン × × × 麻薬拮抗性鎮痛薬

◎：強作用性オピオイド：天井効果がないオピオイド ○：弱作用性オピオイド：天井効果があるオピオイド △：部分作動性 ×：拮抗 　→レボルファノール 　→メサドン 　→ジヒドロモルヒネ 　→エトルフィン 　→ナルトレキソン 　→ヘロイン

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• 合成鎮痛薬の多くはモルフィナン、ベンゾモルファン、フェニルピペリジンあるいはフェニルプロピルアミン骨格を有し、いずれもキラル炭素をもつ。*

  morphinan モルフィナン系 1946年、Greweにより初めて導入された化合物群 モルヒネのE環のみを除いたもので、A環には水酸基（またはメトキシ基）のほかは置換基がない、C環には置換基がないほかはモルヒネと同様の構造的特徴をもっている。 ブプレノルフィン、ブトルファノール、レバロルファン、ナロキソン、エトルフィンなどが代表的である。 これらはモルヒネと異なる薬物特性を持っており、モルヒネの代替薬物ではない。

  benzomorphan ベンゾモルファン（ベンゾアゾシン）系 1961年にEverette L. Mayにより導入された化合物群　* モルヒネのC、E環が欠如した骨格であるが活性の発現にはR3、R4にメチル基あるいは小さなアルキル基を必要とする。また、R3はα（トランス）の場合、モルヒネと同レベルの活性であるが、β（シス）では4〜30倍の活性を示す。 このグループの代表的な薬物はペンタゾシンであるが、R3はα配位である。 benzomorphan類のSKF-10047は精神病様症状起こし、当初σ1受容体によるものであると考えられた。 しかし、σ1受容体への親和性の有するのは、benzomorphan類のうち右旋性の(+)体であり、benzomorphan類は、NMDA受容体のPCP結合部位への親和性を持つことがわかり、benzomorphan誘導性の精神症状の、PCP結合部位への作用である可能性がある。

  phenylpiperidine フェニルピペリジンあるいはフェニルプロピルアミン系 オピオイド系：フェンタニル/レミフェンタニル/メペリジン/メサドン/フェニルピペリジン オピオイド以外：ロペラミド/ハロペリドール/PCP 合成鎮痛薬の中には、モルフィナン骨格とはほど遠い、ピペリジン又はフェニルピペリジン（phenylpiperidine）骨格を有する一群の鎮痛薬 ピペリジン piperidine 化学式 C5H11N で表される環式アミン シクロヘキサンの1つの炭素原子をイミノ基 (＝N-H) で置換した構造をもつ。ヘキサヒドロピリジン、ペンタメチレンイミンとも呼ばれる。 ブラックペッパーに含まれるピペリンの構造中に存在する。 1942年 Ulf Svante von Euler（オイラー P 1905/2/7〜1983/3/10, Stockholmの神経科学者、Hans Karl August Simon von Euler-Chelpinの息子）がピペリジンを発見した。 PCP：フェンサイクリジン(1-(1-フェニルシクロヘキシル)ピペリジン)を熱分解するとピペリジンが生成する。 マリファナ中にも含まれる。 ←→メピバカイン/ブピバカイン ←→ジフェニルピペラジン系カルシウム拮抗薬 ハロペリドールもベンゼン環の隣にピペリジン環（Nを含んだ６員環）がある。

  モルヒネ則 morphine rule：オピオイド鎮痛薬に共通する構造的特徴 鎮痛作用を有するものの構造にはN,N-Dialkyl-3,3-dialkyl-3-phenylpropanamineという共通点がある。 1. 小さなアルキル基（メチル基が最適）をもつ３級窒素が存在する。 ４級炭素が少なくとも一つあり、その一つにフェニル基が結合する。 ３級窒素と４級炭素の間に２個のスペーサー炭素がある。

　[麻薬性鎮痛薬（オピオイド系鎮痛薬）]

• モルヒネやオキシコドンなどのオピオイド鎮痛薬は、習慣性、依存性を考慮し、「麻薬および向精神薬取締法」で（医療用）麻薬と指定されており、麻薬性鎮痛薬（オピオイド系鎮痛薬）と呼ばれる。

　・完全作用薬 full agonist　←→拮抗性鎮痛（部分作用薬/作用薬ー拮抗薬/拮抗薬）

• モルヒネなどの完全作用薬は、オピエート受容体に作用することで、最大効果を発揮する薬物である。

  モルヒネ morphine　←→硬膜外 アヘンに含まれるベンジルイソキノリン型アルカロイド（アヘンの約10%） μ受容体の完全アゴニスト full agonist、強作動性オピオイド 1803年 Friedrich Wilhelm Adam Serturner（P 1783〜1841, ドイツの薬剤師）が、アヘンの有効成分を抽出した。ギリシャ神話の夢の神であるMorpheusにちなんで、morphinumと名づけた。モルヒネが生成された後も、効果で安定せず、医療の現場ではなかなか使用されなかった。 1852年 /1853年 モルヒネが医療に広く使われ出したのは、皮下注射が発明されてからである。 1925年 Sir Robert Robinson（P 1886〜1975, マンチェスター大学→オックスフォード大学, ノーベル賞受賞)がモルヒネの構造を決定した。 1952年 Marshall Gates（P 1915〜2003, 米国ロチェスター大学教授）がモルヒネの全合成を初めて完成させた。 ３個の炭素環をもつフェナントレン誘導体 エナンチオマー（光学異性体）では、L(-)体は鎮痛効果が強いが、D(+)体は弱いか無効という立体特異性がある。 モルヒネとシノメニンは、エナンチオマー（光学異性体）である。D体のシノメニンを主アルカロイドとする漢方薬の「防已」にも鎮痛効果があるようであるが、シノメニンの効果であるかは不明。 モルヒネは、速効性で半減期の短いので、PCAなどでは、レスキューとして使用する。 モルヒネ製剤の多様化　↓ 　1989年にモルヒネ徐放錠（MSコンチン錠）が発売されて以来色々な剤形の製剤が登場した。これらの製剤は、薬物動態が異なるため使い方も変わってきており、それぞれの特性を理解し、患者の病態にあった製剤と投与方法で選ぶことが重要になってきている。 塩酸モルヒネ水溶液は、吸収や血中濃度の上昇が速く速効性であり、徐放錠は、吸収や血中濃度の上昇が緩やかである。塩酸モルヒネ水溶液などで、悪心、嘔吐や眠気などの副作用が出やすい場合は、徐放錠や持続皮下注入法に変更することで、副作用の発生を減少させることが可能な場合がある。 モルヒネ水：塩酸モルヒネ20mgに単シロップ6ml、水を加え、合計60mlとし、最初は、10ml〜 [モルヒネの薬物動態]　オピオイドの薬物動態↓ モルヒネは水溶性が高いため、ゆっくり効果を発し、半減期も長い。 モルヒネは、血中では約3分の1が血漿タンパク質と結合している。 タンパクと結合していないモルヒネは、pHが生理的であれば多くがイオン化しているため非常に水溶性が高い。 血液脳関門を比較的通過しにくいが、静注後数分で臨床的に有効な脳内濃度に達する。 経口投与による生体内利用率は、24％ 経口摂取されたモルヒネは主に小腸から吸収される。 吸収後のモルヒネは門脈を通り肝臓で代謝される（初回通過効果）。 モルヒネの代謝経路は、肝臓でグルクロン酸抱合されて不活性化され、腎臓から排泄される。静注後の血漿中の半減期は2-3時間である。 代謝産物は、morphine-3-glucuronide (M3G)とmorphine-6-glucuronide (M6G)の2つである。←→コデインの代謝 morphine-3-glucuronide ：M-3-G M3Gはオピオイドに結合せず、鎮痛作用を持たないが、オピオイド受容体と別の経路を介して中枢神経系に影響を持つと考えられている。 M3Gの副作用---興奮、ミオクローヌス、知覚過敏、せん妄 morphine-6-glucuronide ：M-6-G M-6-Gはオピオイド受容体に結合し、ラットを用いた研究で皮下注入ではモルヒネの3〜4倍の鎮痛効果を持つことがわかっている。 オピオイド受容体に対する力価はモルヒネの100倍強いが、BBBの通過性は1/50であるため、最終的には脳内での作用は2倍程度となる。 腎機能低下時には、活性代謝物であるM6Gが蓄積し種々の副作用が出現する。 M6Gの副作用---傾眠、悪心、嘔吐、昏睡、呼吸抑制 静脈への直接投与の場合、門脈に回るモルヒネは一部であり、代謝産物の生成は減少する。 したがって、経口から皮下注・静注に変更することにより、副作用を軽減することができる。 直腸内投与の場合、吸収されたモルヒネは門脈と静脈系に分かれるので、副作用は中間になる。

  フェンタニル fentanyl（フェンタネスト® デュロテップ）　←→硬膜外 μ受容体の完全アゴニスト full agonist、強作動性オピオイド、合成オピオイド 1960年 Janssen Pharmaceutica（Belgium, Paul Janssen（Pのチーム）が、モルヒネ系薬物とは化学構造の異なる4-anilidopiperidine系鎮痛薬としてフェンタニルを合成し、強力、速効型のオピオイド系鎮痛薬として世界で汎用された。当時は全身麻酔の補助薬として注射で使われていた。 1972年 フェンタニルが本邦で発売された。 2002年 経皮吸収型持続性がん性痛治療剤「デュロテップ®パッチ」（フェンタニルパッチのリザーバー製剤）が本邦でがん性痛の治療薬として発売された。 2004年 ドイツでフェンタニルパッチががん性疼痛だけでなく慢性疼痛の治療剤として承認された。 2008年 改良型のフェンタニルパッチ「デュロテップ® MTパッチ」（マトリックス製剤）が本邦でがん性痛の治療薬として発売された。 2009年 7月16日にFDAは突出痛の管理に速効性を有する口腔内貼付剤オンソリス（フェンタニル口腔内溶解フィルム）を認可した。 2010年 1月　デュロテップ® MTパッチが慢性痛にも適応された。 7月23日にヤンセンファーマは不適正な使用後、死亡例や重篤な副作用が生じていることを発表した。　参考1/1 2010年 久光製薬と協和発酵キリンは4月16日に製造承認を取得し、6月11日に経皮吸収型持続性がん痛治療剤フェントステープ（＝1日1回貼り替え型のフェンタニル貼付剤）が薬価収載されたことを受け、24日に発売した。適応は「非オピオイド鎮痛薬及び弱オピオイド鎮痛薬で治療困難な中等度から高度の痛みを伴う各種がんにおける痛み（ただし、他のオピオイド鎮痛薬から切り替えて使用する場合に限る）」であり、胸部、腹部、上腕部、大腿部などに貼付し、1日（24時間）ごとに貼り替えて使用する。1枚当たりの成分含有量が異なる1mg、2mg、4mg、6mg、8mgの5種類が用意されている。　参考1 鎮痛作用はモルヒネの80倍である。 全身麻酔に使用できるオピオイド系鎮痛薬でもある。 meperidineと類似の構造のフェニルピペリジン骨格骨格を持つ化合物であるが、厳密にはモルヒネ則に合致しない。 フェンタニルはモルヒネの160倍高い脂質溶解性を持つため、静脈注射後速やかに脳内の各組織に移行し、鎮痛効果を表す。半減期も短い。 モルヒネと比較して、吐き気と眠気が少ない。眠気は投与量の増量によって起こる可能性があるが、48〜72時間以内に減少する。 フェンタニルは、便秘を引き起こすとされるμ2よりもμ1オピオイド受容体への選択性が高いため、低用量では便秘を起こしにくい。 フェンタニルは鎮痛効力が大きいが、内服すると腸管から吸収された直後の肝臓通過ですべてが分解されて鎮痛効力を失ってしまう。そのため内服しても薬として作用しない。 フェンタニルは早い時期に鎮痛耐性が現れる。 長い歴史を持っているフェンタニルは、バランス麻酔にも使用されていたが、レミフェンタニルに代わりつつある。 モルヒネと異なり、皮膚から吸収されやすいという特徴を持っている。皮膚は身体への余分なものの進入を妨げる保護膜の役目を持つ。フェンタニルは経皮的に吸収できる唯一のオピオイドである。 経皮投与（デュロテップ® MTパッチ）、経口腔内粘膜投与、全静脈麻酔：TIVAとして用いられている。 　注射剤の適応は、麻酔のみで、がん性痛への使用は認められていない。 欧米では、口腔粘膜からの吸収による速効性のOTFC（Oral Transmucosal Fentanyl Citrate：クエン酸フェンタニルのキャンディ）が承認されていて、突出痛に投与されている。 フェンタニル貼付剤 transdermal fentanyl patch　←→経皮吸収型製剤/貼付剤 ドイツで2002年3月承認された。 デュロテップ®パッチ（リザーバー製剤 fentanyl transdermal reservoir patche） 本邦で2002年3月に発売され、中等度から高度の痛みを伴う各種がんにおける鎮痛を適応とした。 リザーバー製剤はパッチの層の内部にフェンタニルが封入されているに対し、マトリックス製剤はフェンタニルを肌との粘着層に溶かしいる。 デュロテップ®MTパッチ Durotep® MT Patch（マトリックス製剤 fentanyl transdermal matrix patch） 本邦で2008年3月に発売された。 マトリックス製剤はフェンタニルを肌との粘着層に溶かしている。 リザーバー製剤では、誤って切断した際に薬液が流出する可能性があったが、マトリックス製剤ではその心配はない。 経皮吸収システムによる、フェンタニルを含むゲルを支持帯と放出制御膜を包み込んだ無色透明・四角形・平板型の貼付薬。 パッチが含量の異なる４製剤があり、皮膚接触面より一定量の割合（25μg/10cm2/時）でフェンタニルを放出し、72時間安定した血中濃度を維持できるため、1回3日間の塗布が可能となっている。 経皮吸収型のため、肝臓での初回通過効果や消化管吸収による影響を受けない。 パッチの皮膚との接触面が特殊な徐放機構をもつ透過膜となっていて、皮膚を通して皮下組織に薬が浸透し、吸収された後に血中に入る。局所に効くのではなく、血液に運ばれて脊髄や脳などの神経組織にあるオピオイド受容体に作用して、鎮痛効果をもたらす。 フェンタニルの使用承認には、「モルヒネから切り替えて使うこと」という条件がつけられている。 72時間に1回貼付すればよいのは長期治療には便利だが、貼付から十分な鎮痛効果が得られるまでに12時間要する。皮膚から剥がしたあと血中の有効成分が半減するのに17時間かかる。 フェンタニルパッチのような長時間作用型オピオイドは、タイトレーションが難しいので、ベースライン鎮痛薬として使用する。 半減期が長い---作用持続時間：72時間 最高血中濃度に達するのに時間がかかり、パッチ除去後の作用も持続するので、調節が難しい。 投与回数が少なくてすむ。 体温の影響を受ける---高温で血中濃度が上昇 がんが下部消化管に浸潤している症例やイレウス症例では、フェンタニルを投与すると、耐え難い蠕動痛を起こすことがあるので注意を要する。 2010年（平成22年）1月20日からがん性痛だけではなく、慢性痛にも「デュロテップ®MTパッチ」が適応されるようになった。「中等度から高度の慢性痛における鎮痛」が承認された。ただし、その適正使用のためには、トレーニングの受講と登録が必要。 厚生労働省は「フェンタニル経皮吸収型製剤の使用に当たっての留意事項について」を通知した。 「デュロテップ®MTパッチ」の製造販売元であるヤンセンファーマ株式会社は適正使用を推進することを目的として「デュロテップ®MTパッチ（慢性痛）確認書を用いた流通管理体制について」を医療機関及び保険薬局の薬剤師に情報提供を開始した。 ヤンセンファーマ株式会が提供e-learningサイトに登録の上、講習を受講し、講習修了確認後、IDを印字した「デュロテップ®MTパッチ処方時の確認書」を受領した医師が処方できる。 系列複合物 アルフェンタニル alfentanil ：モルヒネの1,080倍 スフェンタニル sufentanil：モルヒネの2万5,211倍 2009年2月27日、DURECT Corporationは、慢性痛の治療薬として開発されてきたスフェンタニル経皮吸収パッチ製品・TRANSDUR-Sufentanilのアメリカとカナダでの開発・販売権がEndo Pharmaceuticals社からDURECT社に返還されると発表した。 ロフェンタニル lofentanil：モルヒネの112倍 カフェンタニル carfentanil：モルヒネの1万0,000倍 オンソリス onsolis® フェンタニル口腔内溶解フィルム（fentanyl buccal soluble film）、口腔内貼付剤　←→全身用貼付剤 フェンタニルを生崩壊性のポリマーフィルムに含ませてパッチ状に製剤化したもの 指先で小パッチを口腔内（頬内側）粘膜に貼付すると、有効成分が粘膜から即時吸収され、フィルムは15〜30秒で完全に溶解する。 バイオデリバリー・サイエンス・インターナショナル（BSI、米国ノースカロライナ州ローリー）がBEMAドラッグデリバリー技術を応用して開発した。 2009年7月16日にFDAはがん性痛の突出痛を管理するための薬剤として認可した。 フェンタニルは乱用や誤用の可能性があるため、Onsolisは「リスク評価・軽減方策（Risk Evaluation and Mitigation Strategy：REMS）」とともに承認された。 対象：18歳以上であり、オピオイド鎮痛剤を1日中使用しており、高用量のオピオイド製剤の追加投与が必要で、安全に使用できる患者である。このような患者は、オピオイド製剤を継続的に使用しているためにオピオイドに対する忍容性があると考えられる。

  レミフェンタニル remifentanil（アルチバ®） 化学名： 3-[4-methoxy-carbonyl-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-1-piperidine] propanoic acid methyl ester　分子量413 選択的μ-オピオイド受容体アゴニスト。 強力な鎮痛作用を持つ超短時間作用型のオピオイド系鎮痛薬 Ultra Short-acting Opioid 全身麻酔に使用できるオピオイド系鎮痛薬　←→オピオイド麻酔 フェンタニルと同じ4-アニリドピペリジン誘導体 フェンタニルと同等の強力な鎮痛作用を有するが、短時間作用性 日本では2006年10月20日に製造が承認された。2006年4月現在、米国やEUなど69カ国で承認・販売されている。 非特異的エステラーゼによる加水分解を受けやすいメチルエステル基を含有するμオピオイド受容体アゴニストを作るためのmolecular modelingによる開発プログラム（esterase-metabolized opioid：EMO）から作られた製剤。 血液および組織中の非特異的コリンエステラーゼによって速やかに加水分解されるので、分解が非常に速い。他のオピオイドで問題となる再分布は考慮に入れなくてよい。代謝は肝機能や腎機能に依存しないので、肝機能障害者や腎機能障害者に対しても使用できる。 血液脳関門を通過し、作用部位において速やかに平衡に達するので、作用発現までの時間が短く（約1分）、消失も早い（5〜10分）。静脈内への持続投与速度を調節することで、手術の状況に応じた痛みのコントロールが比較的容易にできる。 血中半減期は短い（4〜8分）。 長時間投与においても蓄積性が少なく（Context Sensitive Half Time (CSHT) 3〜5分）、長時間投与後も呼吸抑制などの遅発性の副作用が起こりにくい。 プロポフォールと併用して、全静脈麻酔として用いられる。 レミフェンタニルは今後、バランス麻酔に使用される鎮痛薬として、中心的な位置を占めるようになるものと考えられる。 target-controlled infusion：TCI、フェンタニルとは全く使用法が異なり、シリンジポンプを使って持続投与する。 術後シバリングと術後痛が問題となっている。 レミフェンタニルによる急性耐性　参考1 レミフェンタニルを術中大量に投与すると、術後のPCAに使用する鎮痛薬の量が多くなるといったことから、急性耐性の発生が危惧されている。 μ受容体への作用は鎮痛効果以外にも、プロテインキナーゼC：PKCを介して、NMDA受容体を活性化するので、急性耐性や痛覚過敏を引き起こす可能性がある。 レミフェンタニルの投与量が多いほど、耐性が生じる傾向はあるようだ。

  メペリジン meperidine／塩酸ペチジン pethidine（オピスタン Opystan® demerol®） フェニルピペリジン骨格を持つ合成麻薬、鎮痛薬 1939年にドイツで開発された完全合成アヘン剤第1号：Otto Eisleb（ドイツHoechst-Am-Mainの化学者）が合成した。 1941年4月から販売開始 鎮静作用・多幸感・呼吸抑制はモルヒネよりも軽度。 鎮痛作用はモルヒネの6分の1〜10分の1で、持続時間は2〜4時間と短い。 代謝物ノルメペリジンが神経毒性を有するため、急性痛の治療に短期間（2〜3日間）使用するのに有用であり、持続的ながん性痛の治療には推奨されない。 手術前に用いる薬として一般的であり、病院ではしばしばコデインに代わる鎮痛剤として用いられる。 シバリングの閾値を大幅に低下させる。 副交感神経終末に対するアトロピン様の作用とパパベリン様の平滑筋に対する直接の作用により、鎮痙作用をあらわす。 平滑筋弛緩作用があり、心室性不整脈を予防、除去する作用もある。 神経性があり、過剰摂取は死に直結したり、あるいは慢性的な障害を可能性もある。 ハロペリドールはメペリジン関連物質から生まれた抗精神病薬である。 Libby Zion事件（1984年、医療事故？） 1984年3月4日の夕方、発熱、ふるえ、脱水などのために、Libby Zion（18歳の女子大生）は両親とともにニューヨーク病院（現在のNew York Presbyterian Hospital）の救急外来を受診した。 フェネルジン（MAO阻害薬、抗うつ剤）や不法な薬物（特にコカイン）を使用していたことは、担当医師には伝えなかった。 熱と強い興奮状態で暴れていたため、担当医師達はウイルス感染を疑い、複数の治療薬とともにメペリジンも処方した。当初は治療が効いたが、2時間後に体温は41.2℃（華氏107度）まで上がり、早朝6：30に心肺停止となり、死亡した。 正確な死因は確定されていないが、フェネルジンとメペリジンの相互作用のために起きたセロトニン症候群によるものだろうと考えられている。 父親のSidney Zion氏（元検察官で、ニューヨーク市の有名な新聞コラムニスト、2009年8月2日、ニューヨークの病院で亡くなった。享年75歳。）は、病院に対して民事訴訟を起こし、大陪審に刑事事件として起訴するか検討するよう働きかけた。 大陪審は様々な議論の末、1984年に不起訴となった。 Libby Zion事件がきっかけとなり、レジデントが過労や睡眠不足下で働いている労働環境が注目されるようになった。そして1980年から1990年にかけて、医療の分野においてもヒューマンエラーに起因する事故が起こり得ることが認識され、「medical error」という概念が誕生した。　参考1 メペリジンの合成過程で不純物として生じるMPTPは、脳に損傷を与え、重度のパーキンソン症候群を引き起こします。麻薬常用者の場合、脳への血流が不十分になったために神経に問題が生じ、昏睡状態になる原因の一つ。 デメロール demerol®はメペリジンあるいはペチジン 2009年6月25日に急死したMichael Jacksonが常用していたとされる鎮痛剤（ディプリバン®（プロポフォール）やリドカインも常用していた。） "health tonic"　という愛称で親しんでいたという。 Michael Jacksonの楽曲「MORPHINE」の歌詞にdemerolが出てくる。YouTube ERIV　第9話「公務執行妨害 Obstruction Of Justice」 　鎌状赤血球症と言って、デメロールをもらいにきた麻薬中毒患者にダグラス・ロス（Dr. Douglas Ross 小児科のフェロー、George Clooney *）がデメロールを処方した。　参考1/2 ERIX　第3話「反乱　INSURECCTION」 　麻薬中毒の患者をグレゴリー・プラット（Gregory Pratt レジデント時代 *）が軽くあしらったら、拳銃を持って帰ってきて、ジンメイ・チェン（Dr.Jing-Mei (Deb) Chen *）の頭に銃を置いて逆襲し、「デメロールを打て」と叫んだ。アビー・ロックハート（Abby Lockhart 看護師時代 *）に500mgのデメロール（通常は150mg）を打たれた患者は、ERのドアを出た所で卒倒し、病室に運び込まれた。 ERX　第17話「評価 Students」 　ニーラ・ラスゴートラ（Neela　Rasgotra 医学生時代 *）の4年生の評価の頃、介護自動車の事故で運び込まれた患者の病歴薬歴が入る前に、大腿骨骨折の鎮痛にデメロールを打ったところ、CT室へ行っている間に高熱が出て急変した。フェネルジン（MAOインヒビター）を飲んでいたため、デメロールの投与で、セロトニン症候群となった。　参考1/2/3 ペチロルファン注射液は、塩酸ペチジン・酒石酸レバロルファン注射液

  コデイン　codeine μ受容体アゴニスト。局所麻酔、鎮咳、および止瀉薬の作用を持つオピオイド 塩である硫酸コデインもしくはリン酸コデインとして商品化されている。 天然アルカロイド：アヘン由来の天然化合物、ベンジルイソキノリン型アルカロイド コデインはアヘン中のアルカロイドとして0.7〜2.5%ほどしか含まれないので、大半はモルヒネの化学修飾で供給されている。 コデインはアヘンから得られるにもかかわらず、合衆国内ではモルヒネをO-メチル化して合成されている。 1832年 Pierre Jean Robiquet↓（P 1780〜1840, フランスの薬学者）が、アヘンからコデインやテバインを単離した。　←→オピオイド系鎮痛薬の歴史年表 WHO方式がん性痛治療法の第二段階の弱オピオイドの第1選択薬 麻薬に指定されているが、習慣性、耽溺性はモルヒネより弱い。 経口コデイン 30mgはアスピリン 650mgとほぼ同等の鎮痛効果がある。 コデインは、化学構造上モルヒネに類似し、フェノール環3位のOH基がメチル置換されたmethylmorphineである。 コデインはプロドラッグであり、一部の代謝産物のみが疼痛効果を発揮する。 　 　←─ ┃ ┃ codeine ┃ ┃ 　 ─→　 ┃ ┃ グルクロン酸抱合 ┃ O-脱メチル化 CYP2D6による触媒 N-脱メチル化 ┃ ↓ C-6-G 全代謝の80%以上 鎮痛に一部関与 ↓ morphine 　 １0%以下 ↓ norcodeine 　 5%以下 　←─ ┃ ↓ ┃ ┃ ↓ ─→　 ┃ ↓ ┃ ┃ ↓ M-6-G 鎮痛作用の主体 M-3-G normorphine リン酸コデインは、代謝過程で、cytochrome P 450（CYP2D6）の触媒下に、O-脱メチル化され、約10%がモルヒネになる。さらにグルクロン酸抱合を受けてできるmorphine-6-glucuronide (M-6-G)が鎮痛作用の主体を担う。（約10%がモルヒネになり、その鎮痛力価は経口では、モルヒネの1/6である。したがって、副作用も、モルヒネと同じ症状が出現する。） 代謝経路全体の80%を占めるcodeine-6-glucuronide (C-6-G)は、μオピオイド受容体への結合が非常に弱いため、鎮痛効果はあまり関与しないと考えられていたが、最近では一部鎮痛に関与するとの報告もある。 コーカサス地方の人口のおよそ6-10%、アジア人の2%、およびアラビア人の1%にCYP2D6の酵素欠損があり、鎮痛効果を示さない場合がある。 逆に、人口の0.5-2%に2D6遺伝子の複本があり、2D6依存した薬剤を他よりもっと効率的に新陳代謝させる。 リン酸コデインは、鎮痛剤や下痢止めとして用いられるが、コデインを還元して製造したジヒドロコデイン（dihydrocodeine）を鎮咳薬として風邪薬に配合するのが一般的である。 ジヒドロコデインの眠気を催す作用は、麻薬性を受け継いだものと考えられる。最近の風邪薬には覚醒作用を有するメチルエフェドリンなどが配合されているので、以前ほど眠気を催すことはなくなっている。

  オキシコドン OxyCodone 内服 即効製剤（オキノーム®） 塩酸オキシコドン徐放錠（オキシコンチン錠®）(、パーコセット®） 皮下注射薬 複方オキシコドン注射液（塩酸オキシコドンと塩酸ヒドロコタルニン酸との合剤、パビナール®) アヘンからコデインとモルヒネを製造する過程で生じるテバインから合成される。半合成作動薬 1916年 Martin FreundとEdmund Speyer（Frankfurt大学）がテバインを原料としてオキシコドンを合成した。 1917年 ドイツで臨床使用が開始され、それ以来、ヨーロッパでは主として急性痛に使用された。 1955年 わが国では、1955年の第2改正国民医薬品集から収載された。注射薬として臨床に導入されたが、麻薬指定ということもあって、あまり使用されなかった。 カナダ、オーストラリア、米国では、オキシコドンとアセトアミノフェンやアセチルサリチル酸などの非オピオイド鎮痛薬との配合剤として発売された。しかし非オピオイド鎮痛薬の有効限界が増量を制約し、コデインクラスの鎮痛効力の「弱作動性オピオイドの役割を持つ鎮痛薬」とみなされていた。 1963年 オキシコドンの単剤投与がモルヒネより大きな鎮痛効力を持ち、有効限界がなく、便秘を除く副作用がモルヒネより少なく、とくに鎮静が起こる頻度が低いとの臨床報告があり(Stathers 1963)、それを契機にアメリカでは三つの製薬会社がオキシコドンの速放製剤の生産を始め、オキシコドンが「強作動性オピオイド鎮痛薬」に加わった。 1995年 アメリカでオキシコドン徐放剤が発売された。 1998年 ドイツでオキシコドン徐放剤が発売され、使用量が急速に増加した。 2003年 7月に、日本で経口剤としてのオキシコドン徐放剤（オキシコンチン®）が発売された。---12時間持続製剤 2007年 2月5日にオキシコドン速放剤（オキノーム®）が発売された。服用後15分くらいから聞き始め4時間後には効果がなくなる。 μ受容体アゴニスト、強作動性オピオイド(＝天井効果、有効限界 ceiling effectがない） オキシコドンのoral bioavailability(経口投与したオキシコドンが全身循環血液中に達する割合)が60〜87%(モルヒネは約30%)とオピオイド鎮痛薬中で最大なので、オキシコドンの鎮痛効力はモルヒネの1.5〜2倍である。日本では1.5倍を採用し、経口オキシコドン40mgが経口モルヒネ60mgと同効とみなすことを基本としている。 オキシコドンの鎮痛作用は投与経路によりモルヒネと逆転する。 経口投与では、モルヒネの1.3〜2倍の鎮痛効果を持つ。 ←　バイオアベイラビリティーが高く、経口投与による生体内利用率は60〜80％。 ←　経口投与されたオキシコドンは、初回通過時にグルクロン酸抱合を受けにくいため、バイオアベイラビリティーが高い。 静脈内投与では慢性痛に対しモルヒネの0.7倍、急性痛に対し1.3倍といわれている。 皮下投与はがん性痛でモルヒネによる中毒症状が生じた場合のオピオイドローテーションとして用いられる。 くも膜下投与では、オキシコドンがモルヒネの1/14、硬膜外投与では、1/10の鎮痛効果と報告されている。 オキシコドンの代謝物の影響は無視できる。 オキシコドンは肝で、CYP3A4によりN-脱メチル化反応を受けノルオキシコドンへ、CYP2D6によりO-メチル化反応を受け、オキシモルフォンに代謝される。 ノルオキシコドンはほとんど薬理作用を持たず、そのAUCはオキシコドンの約80%で、主要代謝物であることがわかる。 オキシモルフォンは、オキシコドンの約14倍の鎮痛効果を有するとされるが、そのAUCはオキシコドンの約1.4%の血漿中にごくわずかしか存在しない。 には薬理活性があるが、ごくわずかしか産生されない。 このほかの代謝物は尿中に排泄されるため、腎機能障害患者ではそれぞれの血中濃度が上昇する。しかし、モルヒネにみられるような腎機能障害患者での傾眠が問題になることは少ないので、オキシコドンはモルヒネに比べて腎機能障害を持つ患者には使いやすいとされている。 経口可能な患者には、理想的なオピオイド製剤である。 オキシコドン徐法錠は、モルヒネ徐法錠よりも血中濃度の上昇が早いので、効果発現が速く、タイトレーションが容易である。 増量により確実な鎮痛効果が得られ、腎障害があっても使用できる。 オキシコドンは強オピオイドであるが、低用量投与では、WHO3段階ラダーの2段階でNSAIDsだけでは不十分な痛みから使用が可能で、3段階でも使用できる。 一般にオキシコドンはモルヒネよりも幻覚の出現頻度は低いと報告されているため、モルヒネに起因する幻覚を伴うせん妄がある場合はオキシコドンヘの変更が薦められる。 副作用：悪心、嘔吐、便秘、鎮静、呼吸抑制を生じる。重篤な呼吸抑制にはならない。 がん性痛では、モルヒネの方が悪心・幻覚等は強いという報告があるが、術後鎮痛対策に経静脈的に投与した場合は、モルヒネと差がないという。 ニューロパシックペインはオピオイド抵抗性の痛みであるが、PHNや有痛性糖尿病性神経障害の痛みにオキシコドンが有効であるという報告がある。

  テバイン thebaine アヘン中に含まれるベンジルイソキノリン型アルカロイド、麻薬指定 1835年にPierre-Joseph Pelletier（P 1788〜1842、パリの化学者、薬剤師）がアヘンからテバインを単離した。 Spectorらはテバインがヒツジ脳に存在することを発見した（Proc Natl Acad Sci USA. 1989;86:716-719）。 テバインは古代エジプトの町Thebesに由来するといわれている。 テバイン自身は毒性が強く、医薬品としては使われない。 鎮痛作用があるが、副作用として痙攣作用が強い。 オキシコドンやブプレノルフイン、エトルフィンはテバインから化学的に誘導される。 ストリキニーネに類似した興奮、痙攣などの作用をもつ。

　[麻薬拮抗性鎮痛]

┏部分作用薬 partial agonist
┣麻薬拮抗性鎮痛薬以外の部分作用薬
┣作用薬ー拮抗薬 agonist antagonist
┗麻薬拮抗薬

・部分作用薬 partial agonist　←→完全作用薬

• モルヒネよりもμ受容体に高い親和性があるため、部分作用薬とモルヒネを同時に投与すると、結果的にモルヒネの効果を減弱させる作用があるので、麻薬拮抗性鎮痛薬にとされる。

  ブプレノルフィン buprenorphine（レペタン®、ノルスパンテープ®）←→硬膜外 麻薬拮抗性鎮痛（非オピオイド系鎮痛薬）、高力価の部分作用薬 partial μ-agonistic、モルフィナン系 テバインの誘導体 μ受容体の部分アゴニスト partial agonist、およびκ受容体アンタゴニスト作用のほか、近年ORL1受容体、nociceptin：N/FQ受容体アゴニスト作用が報告されている。 1980年代に Reckitt & Colman 社（現: Reckitt Benckiser）が初めて販売した。 鎮痛作用はモルヒネの20〜50倍。μオピオイド受容体に対する結合力は、アンタゴニストであるナロキソンなどと匹敵するほど非常に強い。 適応---術後痛、がん性痛変形性関節症および腰痛症に伴う慢性疼痛、変形性関節症および腰痛症に伴う慢性疼痛 アメリカでは 2001年後期にオピオイド依存の治療薬として高用量の錠剤が FDA の認可を受け、現在はその用途が主となっている。 投与経路---筋注、経直腸、硬膜外、経皮吸収 初回通過効果が高いため経口投与ができず、しかも作用時間が長いため調節性に乏しい。 筋注では投与5分以内に血中濃度は最高になり、血漿半減期は約3時間である。しかし、血漿半減期は効果の消失とはほとんど相関していない。 副作用---呼吸抑制、悪心、嘔吐、眠気、頭痛 モルヒネより便秘になりにくく、気管支痙攣作用のないため、喘息患者にも使用可能である。 効果の持続時間が長いことから耐性がつきにくく、乱用能も低いと言われるが、作用がナロキソンで拮抗されにくく、他のオピオイドとの相互作用も用量により異なる可能性があるが、併用投与は慎重に行わねばならない。 欧米では、オピオイドの依存や退薬症状の治療にも用いられている。 （Suboxone®錠、Subutex®錠---ブプレノルフィンとナロキソンの合剤） 高力価の部分作用薬であるので、μオピオイド受容体に対して高い親和性を持つが、固有活性は低い。一定用量を増やしても効果が増強されることのない「天井効果」を有するため、高用量を用いても効果の持続時間が延長するだけで、呼吸抑制などの副作用が現れにくい。 μオピオイド受容体からの解離率が低く、オピオイドの退薬症状を抑制することが可能である。

・拮抗性鎮痛薬以外の部分作用薬

塩酸トラマドール tramadol（tramal®, クリスピン®, Ryzolt®）　参考→1 モルヒネよりも依存性の弱い鎮痛薬の開発を目指して創製されたアミノ基を有するフェノールエーテル化合物 μアゴニストと三環系抗うつ薬の作用を併せ持った鎮痛薬、フェノールエーテル系鎮痛薬 ヨーロッパの緩和ケアセンターでは最もよく使われているオピオイド系鎮痛薬の一つ 日本では麻薬や向精神薬に指定されていないので使用しやすい。←薬物依存が少ないので。 1962年 Grünenthal Pharma *（本社：ドイツ・アーヘン市）の化学者 Kurt Flickがトラマドールを合成した。 1977年 ドイツで中枢性の経口鎮痛剤として発売され、世界100カ国以上で広く販売されている。 1978年 興和株式会社において1966年からクリスピンコーワ注１号の名称で導入・開発が進められ、1977年に承認を受け、1978年3月10日に発売を開始した。 1994年 米国で経口薬が発売された。 1995年 英国でトラマドールが発売された。 2003年 がん性疼痛・術後痛治療薬として注射剤「トラマール注100」が発売された。 2008年 Labopharm社がデュアル-マトリックスデリバリーシステムを応用して、速放部分と徐放部分を併せ持つ製剤を開発し、FDAは2008年12月31日に承認した。 2010年 7月　日本で経口薬が発売された。「軽度から中等度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛」の効能・効果で承認された。 2011年 4月22日　トラムセット®（トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合製剤）の製造承認 経口薬、坐薬、静注、皮下注、筋注、徐放剤、アセトアミノフェンとの合剤 米国では、Ortho-McNeil社（division of Johnson & Johnson）が速放剤（3回〜4回/日)を販売している。 WHOラダー第2段階薬（弱オピオイド）に位置づけされる鎮痛薬　→モルヒネなどの強オピオイド鎮痛薬に変更する場合には、トラマドールの定時投与量の1/5用量がモルヒネの初回投与量の目安となる。 欧州神経学会 EFNSの神経障害性疼痛薬物治療ガイドラインでは、トラマドールは有痛性多発性神経障害（糖尿病性神経障害、抗がん剤による末梢神経障害など）ではエビデンスレベルA、帯状疱疹後神経痛ではレベルBで推奨されており、治療においても第2選択となっている。 重篤な副作用や薬物依存が少ない：呼吸抑制や便秘などの副作用が少ない。 μ受容体だけではなく、セロトニン・ノルアドレナリンの再取り込みを阻害することで、下行性疼痛抑制系を賦活し、鎮痛効果を発揮する"atypical"なオピオイド。 トラマドールはラセミ体であり、（＋)-トラマドールおよび（－)-トラマドールが同一量含まれている。 トラマドールはヒトでは代謝酵素のCYP2D6による脱メチル化を受け、mono-O-demethyl-tramadol：M1（、M2、M3、M4、M5）になる。肝代謝、腎排泄（CYP2D6機能不全では、効きにくい。） トラマドール塩酸塩 ノルアドレナリンとセロトニンの再取り込み阻害作用を有し、μ受容体を介した鎮痛作用はほとんど示さない。 （＋)-トラマドール塩酸塩 セロトニンの再取り込み阻害作用を最も強く有する。 （－)-トラマドール塩酸塩 ノルアドレナリンの再取り込み阻害作用を最も強く有する。 M1塩酸塩 μ受容体に対する親和性が高く、δ受容体に対してもある程度作用を示す。 （＋)-M1塩酸塩 μ受容体に対する親和性が高く、δ受容体に対してもある程度作用を示す。 （－)-M1塩酸塩 トラマドール程度のノルアドレナリンの取り込み阻害作用を有する。 μ受容体に対する親和性は、コデインの1/10、モルヒネの1/6000 M1のμ受容体への親和性はトラマドールの200倍 イミプラミンの再取り込み阻害作用と比較すると、トラマドールのほうが約２桁弱い。 耐性が起こりにくく、耽溺性も低いと言われている。 適応---術後痛、がん性痛など 副作用---悪心、嘔吐、眠気、めまい、頭痛、倦怠感、発汗、起立性低血圧 消化管運動抑制作用が弱く、Oddi括約筋の収縮作用も弱いので、消化管のがん患者の使用に適している。

・作用薬ー拮抗薬 agonist antagonist、拮抗性鎮痛薬

薬物の作用はポテンシー（親和性）とエフィカシー（生物学的効果）の２つの要素から規定され、用量ー反応曲線として表される。



• 拮抗性鎮痛薬とは、オピオイド受容体部分アゴニストのうち、モルヒネのような完全アゴニストの作用を、強いポテンシーにより競合拮抗する可能性のある薬物
• 単独で鎮痛作用を示すが、オピオイド系鎮痛薬との併用で相互作用を示す。
• オピオイド系鎮痛薬による副作用や依存を少なくする目的で開発され、取り扱いの簡便さから、強い痛みや周術期の傷みに対して広く使用されている。
• しかし、麻薬には指定されないが、拮抗性鎮痛薬の依存患者も認められることから、適正使用を再度考える必要がある。

  ペンタゾシン pentazocine（ソセゴン®/ペンタジン®/ペルタゾン®） benzomorphan類の麻薬拮抗性鎮痛薬（非オピオイド系鎮痛薬）、弱オピオイド性鎮痛薬、agonist-antagonist 1958年 Sterling Drug Company/Sterling-Winthrop Research Institute（アメリカ）が合成した。 1965年 WHOはペンタゾシンは依存性の少ない薬物だと認めた。 1967年 FDAが承認し、注射剤として発売された。 1970年 日本での販売が開始された。 日本では「麻薬及び向精神薬取締法」でアモバルビタール、ブプレノルフインなどとともに第２種向精神薬に定められており、譲り受け、譲り渡し、保管、廃棄、事故の届け出、記録などに関して法律で細かく定められている。 ペンタゾシンはモルヒネの約２分の１の鎮痛効果があるが、κ受容体に対する作動活性に基づく。 κ作動薬は不快な精神異常（不安、悪夢、離人感）を起こし、μ作動薬が多幸感を生じさせる。 モルヒネ作動薬による呼吸抑制に拮抗する程ではないが、定期的にモルヒネ作動薬を投与を受けている患者に対しては禁断症状を惹起するなど若干のモルヒネ拮抗作用がある。 大量投与ではむしろ不快感を起こすので薬物依存の可能性は低いとして、WHOは1966年にペンタゾシンを麻薬として扱う必要がないとした。しかし、精神異常誘発が起きることがあり、麻薬ではないにしても向精神薬であることに留意する必要がある。 モルヒネ同様δ受容体にも促進的に作用するが、具体的な薬理効果は不明 錠剤と注射剤があり、錠剤には乱用防止目的で、１錠（25mg）当たり0.25mgのナロキソンが含まれる。経口使用ではナロキソンが肝臓で代謝され、身体依存患者が乱用目的に錠剤を溶解しても、鎮痛作用が発現しないようになっている。 30〜60mgの経口投与がモルヒネ10mgに相当し、50mgの経口投与がコデイン60mg相当の鎮痛効果を発現するが、ある程度高用量（50mg以上の非経口投与）で天井効果が出現する。 適応---強い慢性痛、術後痛、がん性痛など。 投与経路---筋注、静注、経口。ただし経口投与はがん性痛のみ 筋注では投与15分〜1時間後に血中濃度は最高になり、血漿半減期は約4-5時間である。しかし、血漿半減期は効果の消失とはほとんど相関していない。 副作用---眠気、発汗、めまい、頭痛、血圧上昇、頻脈、悪心、嘔吐 心血管系に対する影響はモルヒネとは異なり、昇圧作用および頻脈作用があり、結果的に心仕事量を増加させる作用がある。 嘔吐はモルヒネと比較して少ない。 高用量では呼吸抑制が生じるが、ナロキソンにより拮抗される。 慢性痛では、薬物依存が認められ、かつ反復する筋注は筋肉や皮下組織の広汎な線維化を引き起こす。 ジアゼパム＋ペンタゾシンは、ニューロレプト麻酔の変法として使われる。

  ナロルフィン nalorphine モルヒネのアリル基（C3H5）をメチル基（CH3）に置換することで作られる。 麻酔拮抗性鎮痛薬（非オピオイド系鎮痛薬）、部分作用薬。 麻酔中毒やオピオイド関連障害の治療の際に、モルフィンの呼吸抑制、麻酔作用に拮抗する モルヒネ中毒者に投与すると短時間の間に離脱反応を誘発する。

  ブトルファノール butorphanol ペンタゾシンと似た薬物特性をもつモルフィナン系の麻薬拮抗性鎮痛薬（非オピオイド系鎮痛薬） κ受容体作動薬であるが、μ受容体の部分的拮抗性鎮痛薬 agonist-antagonist 鎮痛作用はモルヒネの4-5倍、ペンタゾシンの30倍 ペンタゾシンと同様、薬物依存の可能性は低く、大量投与による副作用では嘔気、浮遊感など不快感や精神異常を誘発することがあるが、ペンタゾシンほど著しくない。 適応---術後痛、がん性痛など 投与経路---筋注、静注、硬膜外 筋注での効果は、モルヒネとほぼ同じである。血漿半減期は約3時間。 副作用---眠気、発汗、めまい、頭痛、血圧上昇、頻脈

  酒石酸レバロルファン levallorphan ナロキソンに匹敵するμ受容体拮抗作用があり、そのため麻薬拮抗薬に分類されるが、κ受容体に対しても作動薬として作用する点でナロキソンほど明瞭なモルヒネ拮抗薬ではない。 そのため、モルヒネより弱いが呼吸抑制作用も示す。 ペチロルファン注射液は、塩酸ペチジン・酒石酸レバロルファン注射液

  エプタゾシン eptazocine（セダペイン®） 日本医薬品工業が昭和55年頃に開発・発売した麻薬拮抗性鎮痛薬 ベンザゾニン誘導体：benzazonin骨格を有する中枢性鎮痛薬 κ受容体にはagonist、μ受容体にはantagonistとして作用する。 ペンタゾシンと同等の鎮痛効果をもつ。 モルヒネに比べて眠気、悪心 、混乱、便秘などの副作用が著しく少ない。 呼吸抑制効果はペンタゾシンやブトルファノールよりも弱い。 体制および依存性の獲得が少なく、その他にも精神神経系に対する重篤な副作用は報告されていない。

  塩酸ナルブフィン Nalbuphine hydrochloride, nubain（セダペイン®） 強オピオイド鎮痛剤、作用薬-拮抗薬 κ受容体にはagonist 鎮静剤あるいは手術前投与薬として使用。 アヘン系鎮痛剤に関連するような陶酔感、鎮静、寛容性または幻覚剤効果なしで、モルヒネとほとんど等しい無痛覚症を達成する。 肥満細胞のヒスタミン解放を促進したり、呼吸を抑制したりしない。 モルヒネに比べて眠気、悪心、混乱、便秘などの副作用が著しく少ない。

  ナルフラフィン塩酸塩 Nalfurafine hydrochloride（レミッチカプセル®）　参考1/2 経口そう痒改善薬 世界初の選択的オピオイドκ受容体作動薬 鎮痛薬として用いられるモルヒネは、副作用としてかゆみを生じることがあるが、これはオピオイドμ受容体の刺激作用によるものであり、μ受容体拮抗薬の投与で改善する。一方、オピオイドκ受容体作動薬は、鎮痛作用はμ作動薬と同様だが、かゆみに対してはμ受容体の作用に拮抗し、かゆみを抑える方向に働く。 東レ株式会社と日本たばこ産業株式会社および鳥居薬品株式会社の3社は、血液透析患者における経口そう痒症改善剤「レミッチRカプセル2.5μg」を共同開発し、2009年1月21日に国内における製造販売承認を取得した。 βエンドルフィンの刺激により起こるμ受容体起因のかゆみを抑制する。 血液透析患者のQOL向上に大いに貢献することが期待される。

・麻薬拮抗薬 opioid antagonist

ナロキソン naloxone 麻薬拮抗薬、競合性拮抗薬、μ受容体に選択性を示す拮抗薬> モルフィナン系 ナロキソンはモルヒネ類縁のオピオイド薬物の創製研究の過程で偶然合成された。 主として、肝臓で代謝されるが、最初に肝臓を通るときに著しく代謝されるので、半減期は短い。 ナロキソンのオピオイド受容体に対する親和力は麻薬より強く、25mgのヘロインは1mgのナロキソンで遮断される。 オピオイドによる呼吸抑制を、ナロキソンで回避できるが、持続時間は短い。 ナロキソンは、睡眠時無呼吸症候群 SASの無呼吸の平均持続時間を若干短縮させるが、臨床的にあまり有用ではない。ナロキソンは、大脳刺激作用を介して呼吸を促進する。またSAS患者の脳脊髄液中にはオピオイドが増加しているとの報告がもある。 モルヒネによる難治性便秘に対し、経口ナロキソン投与を行う場合もある。 オピオイド依存症の患者にナロキソンを投与すると、重症の興奮および嘔吐を伴う急性のオピオイド禁断症状が現れることがある。 塩酸ペンタゾシンにはナロキソンが添加されている。

　[本邦未承認薬物など]

レボルファノール levorphanol（レボルファン®） 17-methylmorphinan-3-ol モルフィナン誘導体のオピオイド系鎮痛薬、未承認の合成鎮痛薬。 レボルファノールとデキストロルファン（デキストロメトルファンの代謝物）は、エナンチオマー（光学異性体）である。L体のレボルファノールが鎮痛、呼吸抑制、鎮咳の諸作用を有し麻薬であるのに対し、D体のデキストロルファンには鎮痛効果がない。 鎮痛作用はモルヒネの約4倍。作用持続時間も長い。半減期が長い。 呼吸抑制・平滑筋収縮作用・依存形成も強く、麻薬指定。 アンタゴニストとしては、ナロルフィンの約10倍の効力がある。 主として、肝臓で代謝されるが、最初に肝臓を通るときに著しく代謝される。→この欠点を改良したのが、ナルトレキソン Candace Dorinda Bebe Pert（Snyder Labの大学院生）らがオピオイド受容体を発見する時に使った。

メサドン（メタドン） methadone（ドロフィン®） 経口用合成麻薬、μ受容体アゴニスト、phenylheptylamine系合成オピオイド 本邦では未承認 1937年 Max BockmühlとGustav Ehrhart（ドイツのイーゲー・ファルベン社の科学者）が外科手術で簡便に使用でき、かつ習慣性の低い鎮痛剤を探索して、合成した。 1941年 9月11日に、ヘキスト 10820 あるいはポラミドンと呼ぶ、モルヒネやオピオイド系アルカロイドと構造的に関連しない物質に関する特許を取得した。 1947年 イーライリリー・アンド・カンパニーが鎮痛薬としてアメリカに導入した（商品名ドロフィン®、現在はロキサン・ラボラトリーが商標を取得した。ドロフィンはドイツ語名の Dolphium が元で、ラテン語の dolor（痛み）に由来する）。 化学構造はモルヒネやヘロインと異なるが、オピオイド受容体に作用し、同等の効果を与える。 ペチジンのピペリジン核を開いた形のフェニルアルキルアミンで、不斉炭素を持つ。 米国で広く使われているメサドン製剤は、D型およびL型異性体のラセミ混合物である。 →L型異性体はモルヒネと同程度の鎮痛作用を有する。 →D型異性体はNMDA受容体受容体チャネルブロッカーである。モルヒネの約1/50程度の作用しかもたず、NMDA受容体に対するアンタゴニスト活性を呈し、神経障害性痛のコントロールに有益である。←→NMDA受容体拮抗薬 シナプス前セロトニン再取り込み阻害薬でもある。 経口でヘロインと似た作用を持ち、半減期が長い。 耐性発現が遅く、依存形成も弱い。（→モルヒネ慢性中毒患者のモルヒネ置換療法に用いられる） 中枢抑制・縮瞳・呼吸抑制・便秘などの作用はモルヒネより弱い。 メサドン維持療法：ヘロイン中毒患者の治療にも使われている。ヘロイン中毒者が服用しても陶酔効果はほとんど出ない。 心室性不整脈をもたらすQT間隔の延長の可能性に関するものである。

ジヒドロモルヒネ／ヒドロモルフォン hydromorphone 麻薬鎮痛剤 強オピオイド（中等度から強度の強さの痛みに用いるオピオイド） 本邦未承認。米国および英国で、慢性及び急性痛（胆石疝痛、火傷、がん、心臓発作、外傷、腎結石などに用いられている。 2005年7月13日、Purdue Pharma社は、アルコールと併用すると死亡する恐れがあることから、ヒドロモルフォンを有効成分とする鎮痛剤・Palladoneのアメリカでの販売を中止することでFDAと合意したと発表した。

エトルフィン etorphine（Immobilon or M99） 半合成オピオイド モルフィナン誘導体のオピオイド系鎮痛薬 1960年 oripavine（テバインの代謝産物）から抽出された。（opium poppy（Papaver somniferum）抽出物ではなく、Papaver orientaleやPapaver bracteatumの"poppy straw"から抽出された。） 1963年 Kenneth Bentley（エディンバラのMcFarlan-Smith and Co.）の研究グループが再生産した。 エトルフィンはオピオイド薬物の中でモルヒネの1,000〜3,000倍に達する最も高い鎮痛活性を持つ麻酔薬。 あまりに活性が強すぎるため人間の治療には使えない。人間に使用した場合には皮下注射でも数分以内に中枢神経系抑制による呼吸停止で死亡する。そのため、日本やアメリカなどでは獣医用としてのみ認可されている。 「Elephant Juice」として知られている：ゾウ、ウシ、トラなどの大型動物用の不動化薬としてアセプロマジンと組み合わせて麻酔銃などに入れて使われている。モルヒネなどと同様にナロキソンが拮抗薬となるのでエトルフィンを麻酔銃で使用する場合には解毒剤として用意しておく必要がある。 日本では平成2年に麻薬指定されている。 Eric J. Simon（New York Medical Center）らがオピオイド受容体を発見する時に使った。

ナルトレキソン naltrexone 古典的な麻薬拮抗薬、オピオイド受容体拮抗薬 1995年にFDAはアルコール依存症の治療薬として承認した。日本未発売 モルヒネの17位窒素部分をシクロプロピルメチル基 ナロキソンやレボルファノールより持続時間が長い。 米国退役軍人Connecticutヘルスケアシステム・退役軍人アルコール研究センター部門のJohn H. Krystal氏らは、ナルトレキソンがプラセボよりも断酒継続効果が高いと報告したが、追加で行われた複数の臨床試験ではプラセボと有意差がない結果が出た。　参考1 低用量ナルトレキソン（Low dose naltrexone：LDN）：アメリカ最先端がん治療。少量のナルトレキソンの投与ががん細胞の成長・分裂・アポトーシスをコントロールする治療薬として注目されている。さらにエイズや多発性硬化症・パーキンソンなどの疾患に対しても効果があることも注目されている。

ヘロイン heroin（diamorphine） 3,6-ジアセチルモルヒネ（3,6-diacetylmorphine）　化学式：C21H23NO5 モルヒネを原料として化学的に合成されるモルヒネ誘導体（半合成麻薬） 塩酸モルヒネを無水酢酸で処理し、生成する。 麻薬及び向精神薬取締法で、その製造・所持・医療目的を含め、規制対象になっている。副作用，毒性，依存性、禁断症状共にモルヒネよりはるかに強力であり、危険性が高いことから、我が国においては医療に用いられず、他の麻薬と比べて厳重な規制が行われている。 1874年 Charles Romley Alder Wright（ロンドン St. Mary's Hospital Medical Schoolの化学者）がヘロインを調合した。モルヒネを無水酢酸あるいは酢酸クロリドで処理するとジアセテート（ジアセチルモルヒネ＝ヘロイン）となり、コデインではモノアセテートを生成することを明らかにした。 1898年 Heinrich Dreser（P 1860〜1924, アスピリンの開発者、ドイツのバイエル社の主任研究員）の研究室から、新しい鎮痛性モルヒネ誘導体として、ヘロインが鎮咳薬として発売された。Dreserばドイツ語「heroish（＝heroic、英雄的な、効果が大きい）から「heroin」と名づけた。 モルヒネの20〜25倍の効力を持つ。 開発当初は経口投与が普通だったからモルヒネより依存症が低くいと考えられていたが、注射器による投与が広まると、モルヒネよりも多く脳に取り込まれて強烈な麻薬作用を引き起こすことが判明した。 ヘロインはアセチル基によって脂質に溶けやすくなったため、65%が血液脳関門を通過し、モルヒネよりも強い効果が得られる。 ペンタゴンは南ベトナムの駐留した全陸軍兵士の35%がヘロインを用いたことがあり、20%は勤務中にヘロイン中毒にかかっていたことを認めた。　→ベトナム戦争

オピオイドの薬理作用

• 鎮痛作用
• 鎮静作用
• 多幸感
• 呼吸抑制作用
• ヒスタミン遊離作用
• 鎮咳作用
• 消化管蠕動抑制
• 排尿困難
• 縮瞳効果
• その他：発汗、温感、充血など

オピオイドの鎮痛機序

→内因性オピオイドペプチドと同様の作用機序 　中枢と末梢のオピオイド受容体に作用する。 Gi/oタンパクを介して、アデニル酸シクラーゼ ACの活性が抑制され、細胞内のcAMP生成量が減少する。 電位依存性Ca2+チャネル（N, P, Q, R type）の開口が抑制される。
末梢	末梢侵害受容器のオピオイド受容体に結合し、CおよびAδ線維終末を過分極させてインパルスの発生を抑制する。 迷走神経を刺激し、弧束核にインパルスを送り、下行性抑制系を活性化させる。
中枢	脊髄後角に作用し、シナプス前の一次求心性神経終末からの神経伝達物質遊離を抑制するとともに、シナプス後の脊髄後角侵害受容ニューロンの活動を抑制し、興奮伝導を抑制する。←→硬膜外オピオイド 中脳中心灰白質のμ受容体と結合し、下行性疼痛抑制系を活性化する。 延髄吻側の腹内側部 RVMのニューロンに作用し、下行性疼痛抑制系を活性化する。 情動的側面を司る視床髄板内核群に作用する。 大脳皮質に作用して、痛覚情報伝達を抑制するとともに、辺縁系を介して多幸感をもたらす。



• がん性痛の中は、オピオイドによく反応する痛みとそうでない痛みがある。オピオイドが効きにくい痛みには鎮痛補助薬などを投与する。
  →麻薬への反応性よる分類
• がん性痛や慢性痛の緩和のために適正使用された場合、その精神依存はほとんど問題にならない。
• オピオイドの薬理作用には、多幸感があるが、・・・。痛みが長期に持続している患者は、しばしばうつ状態となっている。痛みが消失すると、患者の表情は明るくなり、QOLがあがる。これはオピオイドの直接作用による気分高揚ではなく、痛みが消失して精神状態がもとの状態に近づいたのである。痛みが再発すると、患者が薬を要求することがあるが、時刻を決めた規則正しい投与では、薬物依存が生じることはない。

○オピオイドの薬物動態　　モルヒネの薬物動態↑

• オピオイドが薬理作用を発揮するのには、血中から組織の中に入り、オピオイド受容体に結合する必要がある。したがって、タンパク結合率が低く、脂溶性が高いほど、その薬理作用は速い。
• 脂溶性の違いは、髄腔内投与の場合に、とりわけ薬物動態に影響を与える。
• 代謝経路は、肝臓でグルクロン酸抱合されて不活性化され、腎臓から排泄される。代謝産物も排出されるまで活性がある。
• 半減期も薬物によって異なる。
  

  グルクロン酸抱合 glucronization 肝細胞における化学物質処理の方法の一つ。 グルクロン酸はしばしば体外への排出のために毒物と結合されたり、輸送しやすくするためにホルモンと結合されたりする。この過程をグルクロン酸抱合と呼ぶ。 肝細胞中の滑面小細体にあるグルクロニルトランスフェラーゼによって、グルクロン酸がくっつき水溶性の物質に変わる。 このような抱合型の物質は微小胆管に移動され、胆汁中に捨てられる。 多くの薬物はグルクロン酸抱合により薬理効果を失うが、モルヒネは例外である。モルヒネの代謝は2種類のグルクロン酸抱合が重要であり、6位が抱合を受けたM-6-Gは、オピオイド受容体に対する力価がモルヒネの100倍強い代謝物が生じる。BBBの通過性は1/50であるため、最終的には脳内での作用は2倍程度である。 グルクロニルトランスフェラーゼは、フェニトインなどの薬物で生産量が増えることがある(＝酵素誘導という)。

  グルクロン酸　glucuronic acid 炭素数6個のグルコースの骨格構造とC6位のカルボキシ基をもつ糖であり、代表的なウロン酸である。 分子式：C6H10O7　分子量：194.1408 グルクロン酸の名称はギリシアのγλυκερ「甘い」に由来する。 光学異性体のうち、天然には D体のみが知られる。 共役塩基の陰イオン、グルクロン酸イオン (glucuronate ion) はグルクロネート (glucuronates) と呼ばれる塩を形成する。 N-アセチルグルコサミンとグルクロン酸が結びついた二糖が単位となった多糖がヒアルロン酸である。

○オピオイドの副作用と対策　　参考

• 程度の差はあれ、副作用は必ず出現すると考えて、あらかじめ予防する。オピオイド使用における２本柱は副作用とレスキュー
  
  
• オピオイド鎮痛薬投与時に、副作用のため、投与量を軽減したり、投与を中止することがあるが、
  動物実験では、モルヒネは

  50分の1量	10分の1量	鎮痛に必要な量	高用量
  便秘を起こす！	吐き気を起こす！		眠気や呼吸抑制などの危険な副作用！

  →モルヒネは、多くても、少なくても、副作用を起す可能性がある。
  
  

  3大副作用 ・便秘 ・悪心・嘔吐 ・眠気	モルヒネ オキシコドン フェンタニル 便秘 鎮痛用量より低用量（約 0.02倍） 鎮痛用量 鎮痛用量よりも高用量 悪心、嘔吐 鎮痛用量より低用量（約 0.1倍） ー ー
  (1)便秘に対する予防と対策　←→緩下薬 動物実験では、モルヒネは鎮痛に必要な量の50分の1量で便秘を引き起こす モルヒネは、腸管輪状筋の収縮を抑制し（？）、蠕動運動を低下させる作用とともに、肛門括約筋の緊張を高める作用があるため、便秘が発生する。（←→ロペラミド） 腸管に分布するμ受容体を活性化させて、腸管神経叢におけるアセチルコリンの遊離を抑制することによって胃腸管の運動を抑制させる。また、腸管壁からのセロトニンの遊離を亢進することによって、腸管平滑筋の緊張を亢進させるために、便秘が生じる。 排便がないことは不快である。便秘が続くと腹部膨満感が現れ、対処しないと宿便や麻痺性イレウスに発展する。 腸管運動が抑制されると、充分投与した薬物が吸収されないために、退薬症状が生じたと判断される可能性があり、硬膜外投与に切り替えると、効果が出る場合がある。 便秘はオピオイドの種類にかかわらず、がん性痛などでは、必発であるため、オピオイド投与開始時に、緩下薬の併用を開始する。 　酸化マグネシウム、センナ製剤（プルゼニド錠）、ピコスルファートナトリウム、ラクツロースなどを組み合わせて用いる。 どの緩下薬にも必要投与量に大きな個人差があり、それぞれの人に適当な用量の投与が必要である。排便を記録しながら投与量調節していく。
  (2)悪心・嘔吐に対する予防と対策　←→嘔吐中枢 悪心・嘔吐 は30-50%にみられる。 鎮痛効果の1/10量で悪心・嘔吐が出現する。悪心・嘔吐はきわめて不快な自覚症状であり、モルヒネを服用するたびに悪心があると、患者はモルヒネに対する恐怖感や不信感を抱くようになり、患者はモルヒネを服用しなくなる。予防的に、制吐薬を投与する必要がある。 モルヒネの催吐作用への耐性は、比較的早く発生する。悪心・嘔吐は、モルヒネ投与開始から２週までの間にみられることが多い。２週以後に制吐薬を中止しても、大部分の患者に悪心・嘔吐がみられない。 悪心、嘔吐は延髄の嘔吐中枢 VCの興奮によって起こる。VCへの伝導路は複数あり、最後野の直接刺激、および前庭器を介した最後野からの伝導路や、迷走神経・交感神経を介するものがある。悪心の出現機序には、自律神経系も機構が複雑に関与している。したがって投与経路を変えても、悪心・嘔吐が消失しないことが多い。 最後野（第４脳室底）の化学受容体トリガーゾーン chemoreceptor triger zone：CTZのドーパミン(D2)受容体への刺激作用がある。 CTZの直接刺激によるもの：モルヒネがCTZのドーパミン受容体に直接作用し、VCを介して嘔吐が起こる。 前庭器過敏のよるもの：モルヒネが前庭器を刺激して過敏にさせ、CTZを間接的に刺激する。 胃の前庭部緊張によるもの：モルヒネが胃前庭部を緊張させるため、その運動性を低下して胃内容物の停留が起こる。この停留による胃内圧増大が求心性神経を介して、CTZ、VCを刺激して嘔吐を起こす。 中枢性D2受容体への移行が多いプロクロルベラジン、メトクロプラミドの経口投与が第一選択薬となる。これらが効果不十分なときには、制吐作用の強いハロペリドール、次いでチミペロンの順に選択する。（ハロペリドールとチミペロンには、健康保険上には制吐目的に限った適応項目がないので、第１選択薬にはならない。）中枢作用とともに消化管の動きを亢進させる作用を持つメトクロプラミドやドンペリドンなども有効である。 嘔吐がある場合には、注射（プロクロルベラジン、メトクロプラミド、ハロペリドール）、あるいは坐剤（ドンペリドン）で投与し、嘔吐が消失してから経口投与に切り替える。 食物摂取後に生じる吐き気は消化管運動促進薬、動作によって起こる吐き気は抗ヒスタミン薬が有効である。 消化管閉塞による悪心・嘔吐には、オクトレオチドが有効である。
  (3)眠気に対する予防と対策　←→睡眠 モルヒネ使用患者の約20％で、眠気が生じる。モルヒネの中枢神経系への作用による。 通常、呼名や軽い刺激ですぐに覚醒し、平常通り会話ができて、見当識障害や意識混濁は伴わない。モルヒネの投与初期や増量時また過量投与時、高齢者や全身衰弱の強い患者にしばしばみられる。眠気を起こす他の原因と鑑別する必要がある。 患者や家族はモルヒネ開始と共に眠気が出現すると不安になることがあるので、開始時に「痛み止めで少し眠くなることがあるが、数日でなくなるので心配することはない」と説明する必要がある。モルヒネ開始前に痛みのため不眠が続いている患者は、痛みが緩和すると数日間よく眠ることがあり、軽度の眠気は苦痛とならず、むしろ「気持ちがいい」と言う患者が多い。寝不足解消のためであり、安心して寝てよいと説明する。 眠気に対する耐性は、早期に出現するので、多くの患者では3〜5日間の様子観察だけで軽減・消失する。原則としては、痛みがとれるまでは強い眠気は起きない。 痛みがなく眠気が強い場合、過量投与を疑い、減量する。減量は１回量を３割減（例えば１回量10mgの時は７mgに減らす）で、痛みを出現させずに眠気を軽減させるように調節する。 投与量を減らしても眠気が残る場合は、他の原因を除外した後に、メチルフェニデート（リタリン）の投与を試みる。メチルフェニデートは、覚醒効果があり、１回10〜20mgを１日朝、昼の２回投与で眠気の改善に有効である。不眠の原因となることがあるので、夕刻以後の服用は原則として避ける。 モルヒネ製剤↑によって、眠気の出現が異なることがある。塩酸モルヒネ水溶液は、吸収や血中濃度の上昇が速く速効性であるが、嘔気や眠気が出現しやすい。一方、硫酸モルヒネ徐放錠（MSコンチン）は、吸収や血中濃度の上昇が緩やかなので、硫酸モルヒネ徐放錠に変更することで対処できる場合がある。 モルヒネの持続皮下注入法に変更することで、副作用の発生を減少させることが可能な場合がある。小型の携帯用ポンプで微量の薬剤を24時間持続的に皮下に注入するる。この方法は痛みに応じて投与量を微調節でき、持続的効果が得られ、血中濃度を非常に安定させ、副作用が出現しにくい特徴がある。 全身状態の悪い患者の腎障害を有する患者では、過量投与による呼吸抑制の前段階で、眠気が生じることがあるため注意を要する。
  その他の副作用 ・耐性　・依存性　・呼吸抑制　・錯乱　・せん妄　 ・無気肺　・気管支痙攣　・喉頭浮腫　・麻痺性イレウス ・中毒性巨大結腸　・肝機能障害　・尿閉
  口渇	唾液の分泌を促す。
  発汗	換気、衣服の交換
  めまい、ふらつき	前庭神経・前庭神経核の機能的異常によって生じる。ふらつき感を自覚する患者の中には耳鳴りを伴うことがある。 オピオイド量の調節、多薬への変更
  痒み	抗ヒスタミン剤（症状が強いときには、モルヒネ不耐性を疑う。） モルヒネは、皮下の肥満細胞に作用するとヒスタミンを遊離して蕁麻疹と共に痒みを生じる。この痒みは、H1ヒスタミン受容体遮断薬で抑制されるが、オピオイド受容体遮断薬では抑制されない。 術後痛などの抑制の目的で、脊髄クモ膜下腔内あるいは硬膜外に投与する場合には、痒みは全身性に発現する。体幹、顔面、鼻、口に痒みを訴えることが多い。この痒みは、ナロキソンなどの麻薬拮抗薬で抑制される。 δ受容体作用薬とκ受容体作用薬は痒みを惹起しない。　→参考
  排尿障害	コリン作動薬など。
  せん妄	オピオイド減量やハロペリドール投与 オピオイドの減量や変更が必要
  気分高揚	euphoria（多幸感）により、気分が高揚し陶酔感をもたらす。 しかし、多幸感のため依存性やに陥いることはない。
  うつ状態	モルヒネを長期に使用すると、depression、気分が抑うつ的、悲観的になり沈むことがある。 抗うつ薬による薬物療法と共に、精神的な支持療法を行う。
  呼吸抑制	モルヒネによる副作用・M6Gによる副作用 中枢を直接抑制すること生じる　μ2受容体による 鎮痛のために用いたモルヒネが原因となって呼吸抑制が発生することは稀である。 呼吸抑制は、鎮痛効果の10倍用量でなければ起こらない。 気道確保、酸素吸入、ナロキソンなどの麻薬拮抗薬投与
  ミオクローヌス	クロナゼパムを投与

  
  

  オピオイド耐性 opioid tolerance モルヒネ耐性 morphine tolerance　←→モルヒネ不耐性/オピオイド型薬物依存/耐性 モルヒネは強力な鎮痛作用を有するが，耐性や依存をも引き起こすことはよく知られている。 モルヒネの持続投与により薬剤耐性が誘発され、薬物に対する感受性の低下を補うために投与量を増やしていく必要が生じることは周知の事実である。 鎮痛効果と耐性は同時に発現する。通常，進行性の痛みでは、耐性以外に、潜在的な疾患が悪化していくためにも、鎮痛に必要な用量は増える。 耐性の発達は身体の系によって一様ではない。呼吸抑制や悪心、嘔吐に対する耐性は、通常治療開始間もなく始まるが、便秘作用に対する耐性はゆっくりと発達する。 ブプレノルフィン、トラマドール、メサドンはモルヒネと比較して耐性が生じにくい。 RAVE仮説 ---relative activity versus endocytosis 脱感作と耐性形成を結びつけるために、受容体の内在化（インターナリゼーション、細胞陥入）で説明する説 一般に、Gタンパク質共役型受容体：GPCRはアゴニスト刺激を受けた後にGPCR kinase：GRKによりリン酸化され、β-アレスチンが結合することで脱共役現象、つまりGタンパクが活性化できない状態が起こる。 β-アレスチンが結合した受容体はダイナミンを介してエンドサイトーシス（内在化）を受けるので、受容体は不活性化される。 しかしμ-オピオイド受容体（MOP）のインターナリゼーションが起こることにより、逆に耐性形成から逃れることができるという報告がある。 モルヒネはGタンパク質との脱共役現象を起こさないが、選択的μオピオイド受容体作動薬（DAMGO）やフェンタニルは脱共役を効果的に起こす。 　モルヒネ：内在化を起こさない　←→　耐性を形成しやすい。 　DAMGO：速やかに内在化を引き起こす　←→　耐性を形成しない。 Jennifer WhistlerによるRAVE （relative activity versus endocytosis) の定義 作用の強さと内在化を引き起こしやすさの比 細胞に強制発現したMOPに単独で内在化を起こさない濃度のDAMGOが共存したとき、モルヒネが顕著なMOPの内在化を引き起こすことを見出し、見かけ上の作用と内在化の程度の比をrelative activity versus endocytosisと定義した。 脊髄くも膜下腔内にモルヒネのみを慢性投与すると、鎮痛作用が減弱する慢性耐性が生じるが、低用量のDAMGOを同時に投与することで、その耐性形成が阻害される。 モルヒネ単独投与では見られない脊髄後角細胞でのμ-オピオイド受容体（MOP）の内在化が、DAMGO処置により観察された。 モルヒネの耐性形成←RAVE値が高い、DAMGOのようにモルヒネのRAVE値を低下させる DAMGOのような薬剤は耐性を防ぐ治療薬となる可能性がある！ フェンタニルは受容体が細胞陥入し、それを膜状に戻す（再感作）時に働くRab4タンパクが減少しているため、鎮痛耐性が早期に現れる。 PKC仮説---受容体内在化抑制による耐性形成抑制のメカニズム RAVE仮説では受容体内在化による耐性形成のメカニズムも説明できない。 PKC阻害薬の前投与により、モルヒネの投与より4時間後に観察される急性耐性が抑制された。 植田らはモルヒネによる受容体の内在化に対するPKCの関与について、再感作によるMOPの不活性化の解除というメカニズムを介した受容体の活性維持に対して、GRKによる活性化受容体のリン酸化をPKCが抑制するという可能性を報告している。 GRKが受容体の内在化を促進し、結果的にリサイクリングを通じて受容体の活性化を維持しているなら、PKCがGRKによる受容体リン酸化を抑制している可能性がある。 PKCによる直接あるいは別のタンパク質を介したMOPのリン酸化が、内在化されずに細胞膜にとどまったMOPを不活性化状態にする結果、急性耐性を引き起こすという可能性も考えられている。 DAMGOの結合したMOPはGRKによるリン酸化、β-アレスチンの結合を受け、Rab5によるClathrin被覆小胞を形成し、細胞内へ内在化する。その後、エンドソームで脱リン酸化され細胞膜に戻り再感作されるか、Rab7を介してリソソームへ輸送されて分解される。 モルヒネの結合したMOPは内在化されず、細胞膜にとどまる。このときMOPの内在化の阻害には、PKCやERK1/2が関与している。 PKC阻害剤もモルヒネの耐性形成を防ぐ可能性がある。 オピオイドはグリアを活性化し、活性化されたグリアが炎症性サイトカインなどを放出して、ニューロンを過興奮状態にして、オピオイドの耐性を引き起こす可能性が示唆されている。慢性のニューロパシックペインにオピオイドが効きにくいのも、グリアの活性化によると考えられている。 退薬症状（離脱症状、禁断症状） withdrawal symptoms　←→オピオイド型薬物依存/退薬症候 薬物が体内から消失していくときに生じる、その薬物特有の精神・身体症状 薬物投与を突然中止しなくても、その薬物が体内から減っていく過程でも生じる。 退薬症候（＝離脱症候、禁断症状）は、「身体依存を起こす薬物を反復して大量に摂取していたのを急激に中止したことで出現する症状」に限定して使われることが多い。 モルヒネの退薬症状（離脱症状、禁断症状） morphine withdrawal モルヒネ投与を突然中止したことによる症状 オピオイドによる退薬症候では、流涙、食欲低下、下痢などが生じることがある。 軽　度 あくび、流涙、鼻漏、発汗 中等度 振戦、鳥肌、食欲不振、散瞳 強　度 落ち着きのなさ、不眠、過高体温、呼吸数増加、血圧上昇 重　篤 嘔吐、下痢、体重減少 モルヒネの退薬症状は、早ければ投与中止後の5〜6時間後から始まり、最初の3日間が最も強く、身体症状は約1週間で軽快するが、睡眠障害、抑鬱、無気力、違和感、不安易刺激性などの精神症状は数ヶ月にわたって残存することがある。 退薬症状の種類やその強さには個体差があり、必ずしも使用期間や使用量と関連しないとされる。退薬症状が疑われる場合、モルヒネの増量によって症状が改善すれば退薬症状と診断される。 退楽症候を惹起しないためには、モルヒネを急激に減量・中止しないのが原則である。痛みの原因がなくなった場合には、漸減しながら中止する方法を利用すれば退薬症状が現れることはない。 オピオイド退薬症状における痛覚過敏（opioid-induced hyperalgesia：OIH）にはLTPが関与している。[Science. 2009 Jul 10;325(5937):207-10PubMed] モルヒネ不耐性 morphine intolerance　←→モルヒネ耐性 モルヒネの反復使用により鎮痛効果や副作用の減少が少ない場合をモルヒネ不耐性と呼ぶ。 がん性痛にモルヒネを使用しても、その鎮痛耐性や精神依存はほとんど形成されない。 ある患者ではモルヒネに対する特定の副作用が強く出ることによって、モルヒネを継続投与できなくなることがある。 モルヒネ不耐性を起こす副作用の中で多いものは、胃内容停滞（悪心、嘔吐）と精神神経症状（幻覚、錯乱）である。ほかに過鎮静、気管支痙攣、皮膚症状（かゆみ）など報告されているが、これらの発現頻度は非常に少ない。

○オピオイドの投与方法　　→PCA　患者自己管理鎮痛法

• 急性痛に対して：硫酸モルヒネを筋注または静注する。
• 急性痛に対して半減期の短いオピオイドが，第一選択の薬物である。しかし、これが長期持続する場合には、長時間作用薬に変更する。
• モルヒネの経口投与は肝臓で速やかに代謝され尿中に排泄されるので、効果がないと伝統的に考えられてきた。しかしながら、投与量を増すと経口モルヒネは慢性痛に非常に効果的である。管理された経口モルヒネ投与は激しいがん性痛治療に最もよく用いられる薬物である。
• 術後痛には、少量のモルヒネ髄腔内投与（例：硬膜外に5〜10mg、クモ膜下腔内に0.5〜1mg）
  
  
• モルヒネ6-グルクロニドなどの代謝産物は、腎で排出されるまで、活性や効力がある。
• 腎不全、慢性閉塞性肺動脈疾患（呼吸抑制のため）、肝臓病、あるいは以前からある脳障害または痴呆の患者に対する、オピオイドの使用は慎重に行う。
• 高齢者ではオピオイド感受性が増加しているので、鎮痛効果も副作用も、若い人よりも低用量投与で現れる可能性がある。
• 新生児では、オピオイドを排除するのに十分な代謝経路が発達していないので、新生児、特に早産児は、オピオイドに対する、オピオイドの使用は慎重に行う。
  
  
• オピオイドの適切な投与のためには、個人に合わせた投与量の滴定を行う必要がある。
• 治療開始期の患者では、痛みの緩和、鎮痛、呼吸数、および血圧を頻繁に監視して，オピオイド投与量を調整する。
• 投与量の滴定は、痛覚消失と副作用との好ましいバランスが取れるまで、投与量を増加していく。
• 投与開始時には、通常2〜3時間毎に投与していく。投与量の滴定のためには、患者の要請に応じて、「レスキュー・ドーズ」を使うことによって、決定していく。
  
  
• 薬物によって、半減期は異なる。長い半減期をもった薬物（特にレボルファノールおよびメサドン）は定常状態のレベルには4または5半減期が過ぎるまで到達しないので，血漿レベルの上昇につれて遅発性毒性の危険を引き起こす。放出調整オピオイドは通常定常状態に到達するのに数日が必要である。
• 薬物間の交差耐性は不完全であるので、ある薬剤を別の薬剤に変更する際には、鎮痛効力が同等の薬用量は50％まで減じなくてはならない。唯一の例外はメサドンで，これは75〜90％まで減じなければならない。
  
  
• モルヒネの副作用は用量依存的に現れる。
• 末梢平滑筋の収縮を起こすので消化管の蠕動が弱くなり、便秘を起こすことが大きな副作用である。
• モルヒネは細静脈を拡張するので、循環血液量の減少した患者や突然起立した人に低血圧を生じることがある。この作用は長期使用者にはまれである。
  
  
• 耐性に対する恐れのために，適切な早期の積極的なオピオイドの使用を遅らせてはならない。鎮痛効果と耐性（効用を維持するために投与量を増加する必要性）は同時に発現する。通常，進行性の痛みでは、耐性以外に、潜在的な疾患が悪化していくためにも、鎮痛に必要な用量は増える。
• 耐性の発達は身体の系によって一様ではない。呼吸抑制や悪心に対する耐性は，通常治療開始間もなく始まるが、便秘作用に対する耐性はゆっくりと発達する。

・タイトレーション

• 低用量から始めたオピオイドを、除痛するために必要な量まで段階的かつ速やかに増量していくこと。
  
• デュロテップパッチのような長時間作用型オピオイドは、タイトレーションが難しいので、ベースライン鎮痛薬として使用する。

・レスキュー・ドーズ rescue dose→参考1

• レスキュー・ドーズはオピオイド不足を補うものである。「オピオイド必要量に達するまでに投与するもの」と、「突然出現する突出痛から救出するために投与するもの」とがある。
  
  
• 突出痛発現後には、速やかに服用することが原則。
• 体動痛の場合には、痛みを起こす動作が予定された時刻にあわせて事前にレスキュー・ドーズを用いる。
• 神経障害性の痛みや咳嗽や排便が誘因となる痛みには、鎮痛補助薬を併用する。
  
  
• レスキュー・ドーズとしては速効性で半減期の短い塩酸モルヒネ水、塩酸モルヒネ錠等の速効性モルヒネ製剤を使用する。
  
  
• レスキュー・ドーズの１回量は、経口では１日投与量の1/6（あるいは5-15%）、持続静注は1時間量とし、投与薬剤のImaxに達する時間（１時間〜数時間）が経過した後には、何回でも投与が可能である。
• ただし、１回のレスキュー・ドーズの使用回数が３回を超えた場合は、定期投与と全レスキュー・ドーズの合計量を、翌日以降の定期投与量となるように、ドーズアップする。

・オピオイドローテーション

• オピオイド鎮痛薬を使用しているときに、1. 適宜増量しても鎮痛効果が不十分な場合、あるいは、2. 鎮痛効果は充分であるけれど、便秘、悪心、嘔吐が持続したり、傾眠、意識障害、呼吸抑制、ミオクローヌスなど好ましくない副作用が出現したりする場合がある。
  　このようなとき、
  • 投与中のオピオイド鎮痛薬を別の種類のオピオイド鎮痛薬に切り替え、投与を継続することをオピオイドローテーションという。
  • 代謝産物を減らす目的で、モルヒネの投与経路を変更する。
• 本邦では、デュロテップパッチ(フェンタニル 2002年）およびオキシコドン(2003年）が発売されてから、オピオイドローテーションが可能となった。

○オピオイド製剤の多様化

薬剤名	製品名	一般名
硫酸モルヒネ	MSコンチン錠	硫酸モルヒネ徐放錠
	モルペス細粒	硫酸モルヒネ徐放性細粒
	MSツワイスロン	硫酸モルヒネ徐放性カプセル
	カディアン	硫酸モルヒネ徐放性製剤
塩酸モルヒネ	塩酸モルヒネ末	塩酸モルヒネ末
	塩酸モルヒネ錠	塩酸モルヒネ錠
	オプソ	塩酸モルヒネ内服液
	アンペック坐剤	塩酸モルヒネ坐剤
	塩酸モルヒネ注	塩酸モルヒネ
	プレペノン注射液	塩酸モルヒネ
（ブロンプトンカクテル）
塩酸オキシコドン	オキシコンチン錠	塩酸オキシコドン徐放錠
	パビナール注	複方オキシコドン注射
フェンタニル	デュロテップパッチ	経皮吸収型フェンタニル製剤
	フェンタネスト	クエン酸フェンタニル注射液
リン酸コデイン	リン酸コデイン原末	リン酸コデイン原末
	リン酸コデイン散	リン酸コデイン散
	リン酸コデイン錠	リン酸コデイン錠
リン酸ジヒドロコデイン	リン酸ジヒドロコデイン原末	リン酸ジヒドロコデイン原末
	リン酸ジヒドロコデイン散	リン酸ジヒドロコデイン散





ブロンプトンカクテル Brompton cocktail 1930年代にRoyal Brompton Hospital（王室ブロンプトン病院）をはじめとして、多くのイギリスの病院で使われていた、がん末期の痛みや結核の痛みを和らげるカクテル モルヒネと少量のコカイン、防腐目的のアルコールとクロロホルム水、モルヒネの苦い味を消す目的のフレーバー付きシロップを含むなどが配合されていた。ヘロインが配合されたものもあった。 現在日本では、ブロンプトンカクテルの使用は推奨されていない。 モルヒネ単独の水溶液に優る効果がないばかりか、増量時に不必要な成分も増量され、眠気や他の副作用を増加させるので、推奨されていない。 1896年 Herbert Snow（1847〜1930 London Cancer Hospital (later known as the Royal Marsden Hopsital)の外科医長）が末期がん患者にモルヒネと少量のコカインの混合液の内服が有効であったと報告した。（しかし、それ以前に末期がんの症例にアルコールを飲ませる発想はイギリス、アメリカで定着していた。） 1930年代 London's Brompton Hospitalが開胸手術後の急性の痛みや結核の咳の痛みにブロンプトンカクテル（モルヒネと少量のコカイン、防腐目的のアルコールとクロロフォルム水、モルヒネのにがい味を消す目的のシロップからなる水溶液）を処方した。 1952年 Royal Brompton Hospitalがブロンプトンカクテルの配合を発表した。「morphine hydrochloride, cocaine hydrochloride, alcohol, and chloroform water.」 1960年代後半から1970年代初頭にかけて、欧米で使用が広まった。 1973年 British Pharmaceutical Codex（イギリスの薬局方）が、ブロンプトンカクテルを激痛治療のための妥当な万能薬として承認し、英国公式処方集に収載された。 　 Dame Cicely Saunders（P 1917〜2005/7/14, 近代的なホスピスの創始者）もがんの痛みに対してブロンプトンカクテルの使用を推奨した。 nepenthe, or liquor morphini hydrochloride, cocaine hydrochloride, tincture of cannabis, gin, syrup, and chloroform water 　 Elisabeth Kübler-Ross（1926/7/8〜2004/8/24, 精神科医、ターミナルケアのパイオニア、『死ぬ瞬間』の著者）もブロンプトンカクテルの使用を推奨した。 1979年 Ronald Melzackらがモルヒネ単独の経口投与とブロンプトンカクテルの鎮痛効果に差がないことを示した後、ブロンプトンカクテルの使用が減少した。[PubMed]

・オピオイドの投与経路

経口投与 oral	がん性痛の管理によく用いられ、効果がある。
経直腸投与 rectal	経口投与と同僚を投与するが、吸収量に個人差がある。
経皮投与 transdermal	脂溶性が高いフェンタニルが用いられる。 2-3日間隔の投与でコントロールでき、QOLを向上させる。
経口腔内粘膜投与    oral transmucosal	フェンタニルが用いられる。 急性増悪した痛みのコントロールに優れた効果を示す。
皮下投与 subcutaneous	ポンプでの持続投与が可能で、在宅管理が可能である。 耐性が生じやすい。
経静脈内投与 intravenous	静脈確保し、持続投与を行う。 耐性が生じやすい。
経脊髄投与   epidural/intrathecal	全身作用を少なくして、局所に高い鎮痛作用を持つ。 耐性が生じやすい。
→PCA

• 脂溶性の違いは、髄腔内投与の場合に、とりわけ薬物動態に影響を与える。

・投与経路別換算

投与経路	モルヒネ	フェンタニル
経口：経直腸	１：１	１：１
経口：皮下注	１：0.5	１：１
経口：静注	１：0.5	１：１
経口：硬膜外	１：0.1	１：１
経口：くも膜下	１：0.01	１：１

[硬膜外/くも膜下オピオイドと神経ブロックとの違い]

		硬膜外/くも膜下オピオイド	神経ブロック
作用部位		オピオイド受容体	神経細胞膜
作用機序		神経伝達物質の放出抑制 2次ニューロンの過剰興奮抑制	神経伝達の遮断
作用神経		C/Aδ線維	全ての脊髄神経
随 伴 症 状	交感神経遮断 （血圧・発汗低下）	なし	あり
	感覚低下	なし	あり
	運動障害	なし	可能性あり
	悪心、嘔吐	可能性あり	なし
	眠気	可能性あり	なし
	便秘	あり	なし
	掻痒感	あり	なし
	尿閉	あり	あり

○オピオイに対する誤解

• がん性痛などの痛みの治療においては、基本原則を守った投与を行う限り、薬物依存症はほとんど発生しない。
• 患者や家族に、多くのオピオイドに対する不安や誤解がある。治療を進めるためには、患者と家族には、除痛の重要性とオピオイドに対する正しい情報を提供することが重要である。
• がん性痛の治療には、医用麻薬の積極的使用が推奨されているが、日本での使用量は、先進諸国に比較すると少ないのが現状である。医療従事者がモルヒネの依存性を懸念して、医療用麻薬の使用を躊躇したり、処方している場合でも、鎮痛に充分な用量まで増量していないことがある。がん性痛にモルヒネを使用しても、その鎮痛耐性や精神依存はほとんど形成されないことが明らかになっている。薬物依存について正しい理解を深めて、適当な鎮痛薬、麻薬を使用することが重要である。
  
  

  よくあるオピオイドに対する誤解 オピオイドは死が近づいた時にだけ使用する薬ではないか？ オピオイドを使うと病気の治りが遅くなったり、死期が早まったりするのではないか？ オピオイド依存症になってやめられなくなるのではないか？ オピオイドは一度開始すると、中止できなくなるのではないか？ オピオイドの副作用が強いのではないか？ 今オピオイドを使い始めてしまうと、もっと痛くなったときに効かなくなるのではないか？ オピオイドは本当にあまり効かないと聞きましたが？ オピオイド、モルヒネ＝麻薬というイメージがあり、受け入れられない。

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オピオイド節約効果 opioid sparing effect

• オピオイドと併用することで、オピオイド使用量を減らし、オピオイドの副作用を減らす効果
• テノキシカムはオピオイドとの併用で、オピオイド使用量を15〜60%減らすことができる。
• 他のNSAIDsにもオピオイド節約効果がある。
• 米国のXsira Pharmaceuticalsは2005年に米食品医薬品局（FDA）に、オピオイド節約効果をみこんで、点滴用アデノシンの治験新薬申請をした。術後痛の鎮痛目的でPCAでオピオイドを投与するときの副作用を軽減するため。

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○非麻薬
　→パパベリン/ノスカピン/ヒドロコタルニン/ロペラミド　→rubiscolin

ノスカピン noscapine アヘン中に含まれるベンジルイソキノリン型アルカロイド、アヘンにおける天然含量率3〜6％ 1803年 Jean-Francois Derosne（1774〜1855、パリの薬剤師）はアヘンの有効成分を単離し、Narcotineと命名した。（後にNarcotineには麻酔作用はなかったのでnoscapineと改称された。） 1817年 Pierre Jean Robiquet↑（P 1780〜1840, フランスの薬学者）が、ノスカピンの化学構造を決定した。 1958年 米国の国立がん研究所（National Cancer Institute：NCI）が培養がん細胞を使った研究で、ノスカピンに細胞傷害性特質あることが発見された。しかしノスカピンのパテントはすでに切れていたので、がん治療薬として開発はされなかった。 1997年 米国Emory大学の研究者が、ノスカピンには微小管の集積を妨ぎ、細胞分裂を止める効果があることを発見し、がん治療薬として再び注目を集めた。当初の動物実験（1998年）では、ほとんど副作用なしにヒト乳がんの腫瘍量を3週間で80%縮小させた。2000年の追加論文では多くの臓器に対するノスカピンの毒性はほぼ皆無であったとしている。ノスカピンは、心臓や脳卒中を防ぎ、また多くのがんの増殖因子であるとされるブラジキニン拮抗薬であり、その効果はシスプラチンをはるかに凌ぐと示唆している。 2002年 Emory大研究者らはノスカピンの構造に人工的化学変化を加え、新たな類似薬品を作るのを成功させ、それによって2004年1月Emory大は正式にパテントを獲得、それらのライセンスをカリフォルニアのCougar Biotechnology社に委託した。 ベンジルイシキノリン系であるモルヒネ、コデイン、パパベリンとは異なり、ベルベリン系アルカロイドの変形でフタリドの部分構造を有する。（benzylisoquinolines） 非麻薬性で、強い鎮咳作用（非麻薬性鎮咳薬、中枢作用性鎮咳薬）と、鎮痙作用がある。 鎮咳作用はコデインの数倍の強さで速効性がある。 咳止めの龍角散や、総合感冒薬（パブロンゴールド、新ルルAゴールド、エスタック顆粒など）のような大衆薬にも含まれている。 抗がん作用も認められている。参考1/2

ヒドロコタルニン hydrobromide　参考1 複方オキシコドン注射液に、塩酸オキシコドンと塩酸ヒドロコタルニン hydrocotarnine hydrobromideが合剤という形で含まれる。 塩酸ヒドロコタルニンはアヘンアルカロイドであるが、非麻薬であり、モルヒネ、オキシコドン、コデインの効果を増強する作用がある。 塩酸ヒドロコタルニン自身が鎮痛、鎮咳、呼吸抑制作用を有するとされているが、詳細な作用はわかっていない。

ロペラミド loperamide フェニルプロピルアミン系 止瀉薬＝下痢止め 胃や小腸などの消化管にも存在するμ受容体に作用し、胃や小腸の蠕動運動を抑制する（モルヒネの副作用：便秘)。 神経系に作用しないので、鎮痛作用は示さない。




ルビスコリン Rubiscolin-6　[PubMed] ホウレンソウRubiscoの葉由来δオピオイドペプチド 6アミノ酸残基からなるヘキサペプチド（Tyr-Pro-Leu-Asp-Leu-Phe） 鎮痛作用、抗不安効果、記憶力改善効果 抗不安作用はδオピオイド受容体の下流で、σ1受容体およびドーパミンD1受容体を介している。

Pain Relief

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