痛みと鎮痛の基礎知識

からも入力を受ける。痛みと鎮痛の基礎知識 - Pain Relief

│終脳 Telencephalon│　←→伝導路

	外側系	内側系
大脳皮質	体性感覚野（s1/s2/s3）	前帯状回/ 扁桃体/ 側坐核/ 島/ 分界条床核/ 前頭眼窩皮質/ 楔前部
大脳辺縁系
大脳基底核　線条体（被殻と尾状核）/視床下核/レンズ核（被殻と淡蒼球）/黒質/扁桃体/前脳基底部（マイネルト基底核/内側前脳束）
→脳梁/ブレグマ

●大脳皮質　←→発生学的な分類/刺激/切除/

痛みの認知に大脳皮質の関与があるかどうかの議論があった。

	古くから、中心後回の損傷で、皮膚感覚や深部感覚に異常が起こることが知られていた。
1874年	Roberts Bartholow（P 1831〜1904, アメリカの神経学者）の患者は、開頭して電極を刺入しても、痛みを生じないと申告した。中心後回を感応電流で刺激すると、対側の手足の収縮と不快な異常感覚が生じることを報告した。"Experimental investigations into the functions of the human brain"(Mary Rafferty)
1897年	Henri Verge（1873-1930）は、中心溝周囲の病巣では要素的な感覚が保たれていても、立体覚などの複雑な感覚の障害が起こる事を示した。
1900年	Eduard Hitzig（P 1838〜1907, 運動野の発見者の一人）は、痛みの中枢が皮質下にあって、大脳皮質は痛みに関与しないと考えた。
1906年	Risien RussellとSir Victor Alexander Haden Horsley（P 1857〜1916, イギリスの生理学者）は、深さ2mmに達する中心溝後壁の切除後、痛覚と温度感覚が消失した症例を経験したところから、大脳皮質の中心後回が痛みの発現に関与すると主張した。
1909年	Harvey Williams Cushing (P 1869〜1939, アメリカの脳外科医)は、局所麻酔薬で開頭した患者の頭頂葉を電気刺激して、どのような感覚体験が起こるかを系統的調べた。
1911年	Henry Head（P 1861〜1940, イギリスの神経学者）とGordon Morgan Holmes（P 1876〜1966年, ロンドン）が、中心後回病巣患者の剖検報告をし、体性感覚は基本的に保たれているが、その強さ、部位、大きさ、空間的関係、立体感覚がわからなくなることを発表した。大脳皮質が損傷された患者のすべてが痛覚鈍麻や消失を示さなかったという臨床体験から、すべての体性感覚情報はいったん視床の外側部に達した後、二手に分かれると考えた。位置感覚と弁別的な皮膚感覚は直接大脳皮質に送られるが、痛覚、温覚、冷覚および粗大な触覚は視床内の外側部に達し、ここから視床の内側部に送られた後、そこから意識に上る。←大脳皮質は痛みに関与しない。
1937年	Wilder Graves Penfield（P 1891〜1976）とEdwin Boldrey（P 1906〜1988）は163人の脳手術患者（主として、てんかん患者）の中心前回と中心後回に電気刺激を加えると、のべ800回以上の感覚応答を引き出すことができたが、そのうち痛みが報告されたのはわずか11回であり、大脳皮質が痛覚の発現に本質的な役割を演じないと結論した。postcentral gyrus (SI)を刺激しても痛みの申告はなかった。（しかし、11回は痛みが誘発されていたわけである。痛覚投射野は中心後回の前方部、すなわち中心溝の後壁であり、大脳皮質の外表に刺激電極を当てる方法では、刺激されなかった可能性がある。）
	Marshallは、サルの体表を触刺激して、誘発電位を記録した。Marshall, Woolsey & Bardは、サルとネコの中心後回の感覚図を作製した。正中線に近い部位：後肢、外側に向かって順次、体幹、肩、肘、前足、首、耳、顔、唇および鼻が再現されることを確認。
1941年	Edgar Douglas Adrian（P 1889〜1977, ロンドンの電気生理学者）は、ネコ頭部の体性感覚野の後方に第２の体性感覚野(somatic sensory area II, SII)があることも確認した。
	二次体性感覚野は、サル(Woolsey 1957; Friedman, Jones & Burton 1980)やヒト(Penfield & Jasper 1954; Woolsey, Erickson & Gilson 1979)でも見つけられた。
1950年代	Vernon B. Mountcastleは、ネコやサルの一次体性感覚野の個々のニューロン活動が特定の種類の刺激によって興奮すること、そのスパイク発射が皮膚の興奮性受容野を取り巻く部位を刺激すると抑制されることを確認し、さらに円柱構成(columnar organization)を見つけた。
1954年	Wilder Penfield（P 1891〜1976）とHerbert Henri Jasperはてんかん患者のprecentral gyrusを刺激すると感覚が生じることを報告し、さらに切除すると灼熱痛が緩和されることを報告した。
1970年代	微小電極を用いた研究により、一次および二次体性感覚野に、複数の感覚地図があることが確認された。
	Hosobuchiらは、体性感覚野の皮質下に刺激電極を埋め込み、がん性疼痛の治療を行った。

体性感覚野

一次体性感覚野
　SI

視床腹側基底核群（後内側腹側核固有部 VPMと後外側腹側核 VPL)から投射。
視床特殊核からの入力は第 IV—III層及び I 層に終止する。
視床非特殊核からの皮質投射線維は第I 層に終末する。
Broadmannの3-1-2野。ヒトでは、中心後回と中心旁小葉後部にある。
　3野--中心溝の後壁（中心溝に埋没）　2野--中心溝の前壁　第1野--中心回の表面露出部
1912年　Oskar Vogt & Cécile Vogt-Mugnier 　サルの3野を3a、3bに分けた。
　3a--中心溝の底野　3b--中心溝の後壁
1984年　Mountcastle
- 3a は視床腹側中間核よりの入力がある。
- 3b, 1, 2 野は視床体性感覚中継核より入力を受ける。
- 3b, 1 野は皮膚触圧覚
- 2 野は関節などの深部機械感覚
- 3a 野は主に筋紡錘からの group I 線維からの深部感覚が入るが、VPLからの侵害情報も入る。
ヒトのsomatotopic reorganization：上内側から下外側へ向かって、足、脚、大腿、体幹、肩、腕、手、顔

SIの侵害受容ニューロン

Mountcastle & Powell 1959　サルのSIの侵害受容ニューロンの数が極端に少ないので、SIは痛覚の発現に本質的な役割を果たさないと主張した。
ラット(Lamour, Willer & Guilbaud 1983; Lanour, Guilbaud & Willer 1983)
サル(Kesholo & Isensee 1983) 3bと1野に、NSニューロンやWDRニューロンを見つけた。

二次体性感覚野
　SII

視床腹側基底核群（後内側腹側核固有部 VPMと後外側腹側核 VPL)から投射。SIと異なって、両側の対象な部位からの入力がある。
ヒト　SIの腹側で、外側溝の上縁に沿って存在し、頭頂葉の中へ広がっている。
ヒトのsomatotopic reorganization：SIと反対で、上から顔、腕、脚の順に並ぶ。
サル　SIの下端の延長で、7b野、後島限皮質および顆粒島限皮質に囲まれている。

SIIの侵害受容ニューロン

ネコのSIIは前部と後部に分けられ、後部には広い末梢受容野を持つ侵害受容ニューロンが分布する。視床後核群（posterior nucleus complex, PO）から投射を受けるとされていた。
サル　7b野外側部から侵害受容ニューロンが見つかったが、広い受容野を持ち、刺激に順応する。

三次体性感覚野
　SIII

Wilder Graves Penfield& Herbert Henri Jasperが1954年に、SIの後部に隣接する第5野を電気刺激すると、体性感覚が誘発されることから、補足感覚野と呼んだ。
Darian-Smith, Isbiser, Mork & Yokota 1966　誘発電位および単一ニューロン記録により、皮膚の触刺激に反応するニューロンがあって、somatotopic reorganizationがみられるので、SIIIと名付けた。

前頭前皮質 prefrontal cortex：PFC

脳にある前頭葉の前側の領域で、一次運動野と前運動野の前に存在する。
細胞構築学的観点から、Ⅳ層の内顆粒層が存在する領域として定義される。

前頭前皮質は様々な分類方法でいくつかの下位領域に分けられるが、代表的な分け方として以下の3領域に分類するものがある。
┏前頭眼窩皮質（OFC）と前頭前皮質腹内側部 (vm-PFC)
┣前頭前皮質背外側部 (dl-PFC)
┗前部、及び腹側帯状皮質

前頭皮質腹内側部、前頭前野腹内側部 ventromedial prefrontal cortex：vm-PFC（＝a subsection of the orbitomedial PFC)
前頭眼窩皮質、前頭眼窩野 orbitofrontal cortex: OFC
（Brodmann's area 10, 11, 12, （47 ?））

前頭葉の底面にあり、情動に関与する。
痛みの認知的側面を担う最も重要な領域である。
背内側視床、側頭皮質、腹側被蓋野、嗅覚系、扁桃体から直接入力を受けている。すべての外界環境情報を脳内に再現し、それに基づいて生物学的な行動戦略を形成することに関与する。
脳のさまざまな部位（帯状回、海馬体、側頭皮質、外側視床下部、扁桃体）に出力する。出力はさまざまな行動的、生理的反応を引き起こすことを許可する。
ヒトの前頭眼窩皮質の機能に関しては、現在のところ3つの見解がある。ソマティック・マーカー仮説、刺激や反応の報酬価の評価に関する見解、および心の理論に関連した説明である。
前頭眼窩皮質の破壊は、攻撃性の消失、逃走傾向を起こす。

前頭眼窩皮質を損傷した患者は、自分の行動の結果に無感心になり、有害な刺激に敏感ではあるが、感情的反応がなくなる。　←→ロボトミー

Phineas Gageは、1848年に前頭眼窩皮質の破壊で、情動の障害により、別人のようになった。まじめで勤勉で精力的であったのに、子供っぽく、責任感と思いやりのない人となった。気まぐれで移り気が多くなり、彼は計画を立てたり、実行することができなくなった。　⇒詳細

この領域の細胞は、嗅覚刺激、味覚刺激、報酬に反応する。
手掛かり刺激によって異なる報酬や嫌悪刺激が与えられるとき、手掛かり刺激呈示の時期にその刺激が意味する報酬や嫌悪刺激に依存した活動を示す。
A.Vania Apkarian et al.（2001）は、慢性疼痛患者で、前頭皮質の活動が増加していることを報告した[PubMed]。
慢性疼痛患者における前頭前野の機能低下は、意欲の低下、記銘力の低下に関与する。
Grachevらは慢性の腰痛患者で前頭前野の容積が減少していることを報告している[PubMed]。

背外側前頭前野 dorsolateral prefrontal cortex：DLPFC

前頭葉の外側面で、一次運動野および運動前野より前方の部分で、前頭極（BA10, BA11）およびブローカ野（BA44）を除いた、残りの部分。
空間記憶が求められたりした場合や眼球運動と関連している。
うつ病は前頭前野の機能不全

連合野

頭頂連合野 parietal association cortex 7b野

頭頂連合野は後頭葉の前方、背側で体性感覚野の後方の領域
サルの7b野の7.5%のニューロンが侵害受容刺激に応答。
侵害刺激のみ、あるいは侵害刺激と触刺激の応答する。
受容野は広く、順応が速いものが多い。---痛み強度、刺激部位の情報には係わっていない。
サル　熱刺激に対するtolerance-avoidance task
　サル　7b野の9%熱刺激に特異的に反応するニューロンと、熱痛刺激と非侵害性機械刺激に反応するものがある。

前頭連合野 frontal association cortex

前頭葉で運動皮質よりも前の部分
行動計画に必要な情報を側頭連合野や頭頂連合野から受け取り、複雑な行動計画を組み立て、その実行の判断を行う。

□大脳基底核　basal ganglia　参考1

大脳皮質と視床、脳幹を結びつけている神経核の集まりである。

哺乳類の大脳基底核は運動調節、認知機能、感情、動機づけや学習など様々な機能を担っている。

線条体 striatum

被殻 putamenと尾状核 caudate nucleusからなる。両者はもともと一つの構造物だったものが、進化の過程で内包によって二つに分断されたと考えられている。
実際、齧歯類などでは被殻と尾状核の区別はない。
線条体は大脳皮質および視床からの入力部である。

視床下核 subthalamic nucleus

線条体と同様に大脳皮質からの入力部である。

レンズ核 lentiform nucleus, lenticular nucleus

レンズ核は線条体の一部である被殻と淡蒼球とを合わせた呼び方。

淡蒼球 globus pallidus 　=「蒼いもの」（ラテン語）

内節と外節からなる。
どちらも共にGABA作動性の大型の投射ニューロンを含んでいる。
淡蒼球内節は黒質網様部と一つの構造物と考えられており、視床への出力部である。
淡蒼球外節は間接路が通る介在部である。

黒質 substantia nigra ドーパミン神経系　A9

緻密部 substantia nigra pars compactaと網様部 substantia nigra pars reticulata)からなる。
中脳に存在しているが、発生学的・生理学的に大脳基底核の一部として捉えられている。
黒質網様部は出力部である。
黒質緻密部はドーパミン作動性ニューロンを多く含んでおり、線条体に投射する修飾的な回路要素である。

→扁桃体

前脳基底部 basal forebrain　←→覚醒

前脳基底部は前有孔質周囲に存在する古皮質で、無名質 substantia innominata、対角回 diagonal gyrus、終板傍回 paraterminal gyrusからなる。
これらの部位にはACh神経の神経核である：マイネルト基底核　nucleus basalis of Meynert、ブローカー対角束核 nucleus of diagonal band of Broca、中隔核　septal nucleiが存在する。

睡眠関連部位である視索前野の吻側から外側に広がる領域である。

マイネルト基底核 nucleus basalis of Meynert

上行性網様体賦活系の腹側経路：青斑核から内側前脳束を経由して、前脳基底部に至る経路
ACh神経と非ACh神経（GABA神経、グルタミン酸ニューロン）が存在し、皮質の賦活に関与する。
マイネルト基底核のACh神経は皮質の広範な領域に軸索投射がある。
アルツハイマー病や先天性無痛無汗症でマイネルト基底核のACh神経が減少している。
[入力]青斑核：A6と延髄アドレナリン神経系：A1/A2/A3のNA神経が前脳基底部に投射する。
[出力]ACh神経は大脳辺縁系や新皮質のほとんどの領域に投射するが、1個のAChニューロンの投射はごく狭い領域に投射している。その全てがW/Pニューロンである。
W/Pニューロン：覚醒時にγ波（30〜60Hz）や、レム睡眠時にθ波（発現する4〜8Hz）に相関したバースト発火がみられる。
マイネルト基底核のAch神経の活性化は、大脳皮質錐体細胞を高周波数の発火パターンへと導き、結果として覚醒様の脳波を発生させる。
　→脳波が低振幅速波にシフトし、皮質が活性化される。
このようなバースト発火は、大脳皮質の活性化に加え、学習や記憶形成の基礎となると考えられている。
大脳皮質全体を活性化するのではなく、局所のニューロン活動を調節していると考えられている。
覚醒レベルがあがって出現するβ波の出現にマイネルト基底核が関与する。←→β波の賦活

内側前脳束 medial forebrain budle：MFB

前脳の内側部を通過する軸索線維の束。腹側被蓋野と側坐核を結ぶ線維を含む。
報酬系も腹側被蓋野から視床下部の外側部を上行する。
青斑核および結節乳頭核から大脳へ上行する覚醒系の経路　←→網様体を上行する覚醒経路

■辺縁系 limbic system　　←→情動/cingulotomy　参考1/2

Paul Donald MacLean

情動や動機付けにもっとも関係の深い脳領域は、大脳辺縁系と視床下部である。
食欲、性欲のような本能的行動とともに快・不快、喜怒哀楽のような情動として表出されるような心の働きを司る。
Paul Donald MacLean↑（P 1913〜2007, 米国の生理学者）は、恒温動物の脳は３層のヒエラルキーがあり、情動と関連する領域を辺縁系（旧哺乳類脳）としてまとめた。
大脳皮質は新皮質と辺縁皮質に分けられ、辺縁皮質および辺縁皮質と解剖学的にも機能的にも密接に関連する領域を辺縁系と呼ぶ。
辺縁皮質は古皮質と原皮質 paleocortex および原皮質 archicortexおよび、原皮質と新皮質の移行部である中間皮質 mesocortexに分けられる。また、辺縁皮質は発生学的にも古く、新皮質とは異なった層構造を持っている。→基礎

辺縁系とは、辺縁葉とそれに関連する皮質下核を含んだ包括的概念である。

辺縁葉：左右の大脳皮質をつなぐ脳梁を取り囲むように広がる領域で、脳梁の上部にある海馬傍回および海馬体、帯状回、梨状葉のような大脳皮質が含まれる。
辺縁葉に関連する皮質下核：扁桃体、中隔核、視床下部、視床核などが含まれる

古皮質	梨状前野
古皮質	扁桃体
原皮質	海馬体
中間皮質	帯状回
	海馬傍回
	中間核

固有辺縁系 limbic structures 　 proper	海馬・海馬采・歯状回・海馬鈎・海馬旁回（海馬回）・帯状回（前部）・扁桃体・梨状葉・梨状葉前野（前梨状葉）・中隔部・脳梁灰白層・対角帯とその床核・嗅結節・梁下野（旁嗅領）・前有孔質・終板旁回（梁下回）
旁辺縁系領域 paralimbic area	分野13（後眼窩回）・島・前障・側坐核・帯状回（後部）・視床前核・視床髄板内核・視床枕核・手綱核・脚間核・視床下部（とくに乳頭体）・視床旁下部・中脳辺縁系（Nauta）・背側被蓋核および腹側被蓋核・（Gudden）・上側頭回・側頭葉極部・楔前部

大脳辺縁系は、生命の大原則にとって好ましいものか好ましくないものかを判断する。好ましいと判断したときには快の情動を発生し、好ましくないと判断したときには不快の情動を発生する。
辺縁系は前頭連合野によって制御されている。辺縁系の障害により自律機能の障害が起こる。
動物が高等になるほど脳全体で新皮質の占める割合が大きくなって、辺縁系は脳の底面や内部に押しやられている。霊長類では、新皮質の内側面に位置し、視床下部を含む脳幹の頭端部を環状に取り巻く皮質領域である。
辺縁系は、痛みの弁別（感覚的側面）とは無関係に、情動的側面に関与している。→帯状回

□大脳辺縁系

1878年	Pierre-Paul Broca（P 1824〜1880, フランスの内科医)は、ほ乳類の脳に共通する脳幹を取り巻く皮質領域（:帯状回、海馬傍回、梁下回、海馬）を大脳辺縁葉 le grande lobe limbiqueと呼んだ。
1949年	Paul Donald MacLeanは、Broca↑の辺縁皮質およびそれと神経結合している皮質下組織を辺縁系 limbic systemと呼び、情動および内臓機能に関与する１つの機能系とする概念を提唱した。　⇒詳細
1973年	Paul Donald MacLean ↑が、三位一体脳説 a hierarchy of three brains in one—a triune brain」（1973年）：恒温動物の脳に３型のシステムから構成される階層性があると考えた。　⇒詳細

帯状回 Cingulate gyrus：CG、帯状皮質 Cingulate cortex：CC

大脳の内側面において、脳梁の辺縁を前後方向に走る脳回

下端が脳梁溝で、領域の上端が帯状溝で区切られる。

前部帯状回 anterior cingulate cortex 24野、32野、33野
　脳梁膝下野 subgenual cortex 25野

後部帯状回 posterior cingulate cortex 23野、31野

膨大後部皮質 retrosplenial areas 26野、29野、30野

前部帯状皮質 anterior cingulate cortex：ACC、前帯状回 anterior cingulate gyrus　←→帯状回前部凝固術　参考1

前帯状回は左右の皮質をつなぐ脳梁の周辺を取り巻く皮質構造の前半分
大脳辺縁系の一部

ブロードマン領域BAの24・32・33野に相当する。25野も含むのか？？？

前帯状回脳梁膝周囲部 perigenual anterior cingulate cortex
　←→脳梁膝

中帯状回 midcingulate cortex

背側部 dorsal ACC: dACC

腹側部 ventral ACC: vACC = 脳梁膝下野 subgenual ACC: sgACC 25野

吻側部 rostral ACC: rACC
　　---背側と腹側の中間でくちばしのように曲がっている領域

前帯状回のニューロンの受容野は大きく、対側半身にあるものも、同側半身にあるものもある。
ACCの皮質構造は、視床からの入力を受ける第IV層（内顆粒細胞層）が欠落し、多様な皮質及び皮質下構造への出力を含む第V層（内錐体細胞層）が特に発達した皮質野で、運動野に類似した層構造を示す。←→不等皮質
24野の第5層には巨大な錐体細胞が存在し、発見者Constantin Alexander von Economo（P 1876〜1931, ウィーン大学の神経科医）の名に因んでフォン・エコノモ神経細胞（von economo neuron: VEN）と呼ばれている。

V層の錐体細胞は、視床下部やPAGに投射する。

入力

脊髄後角 I 層→視床腹内側核群の内側下核（SM）→前頭葉腹外側眼窩回と前帯状回
視床前核群、正中核群、髄板内核群（内側中心核, CL, Pf, MD）、外側核群など→前帯状回
視床下部、PAG/NRD、青斑核，結合腕傍核→前帯状回
扁桃体BLAと結合---痛みの記憶、注意、情動行動、自律系活動、逃避行動などの運動のコントロールなど種々の機能に関連。
腹側被蓋野からドーパミン作動性入力及びコリン作動性入力を受ける。

出力

前帯状回→PAG　痛み刺激への生体反応の制御？

前部帯状回と島皮質は大脳皮質であり、情動に関与する大脳辺縁系である。情動的要素の処理、自律神経系をコントロールする前部帯状回が「limbic motor cortex」と呼ばれるのに対して、内臓知覚の特に感覚的要素を処理する島皮質は「limbic sensory cortex」と呼ばれる。

前帯状回は侵害受容や情動に関係する様々な機能制御に関与するだけではなく、注意や予測などの高次的な認知機能に関与する可能性がある。
前帯状回は、痛みに対し、(1)痛みに伴う情動の喚起、(2)痛みに対する反応の選択、(3)痛み刺激の予知と回避についての学習　に関与している。
機能的に、「情動」に関与する領域と、「認知」に関与する領域に分けられる。*

「認知」領域

尾側領域の24野・32野の尾側部、帯状回内のcingulate motor area、nociceptive cortex を含む。
cingulate motor areaからは脊髄や赤核に投射し、運動の発動に関与する。
nociceptive areaは、反応の選択と認知情報過程に関与する。

「情動」領域

25野、33野、24野の吻側部
扁桃体とPAGとの強力な線維連絡があり、その中の自律性の脳幹運動核 autonomic brainstem motor nucleiに投射する。
自律機能や内分泌機能を制御するだけではなく、条件付けられた情動学習、体内の状態の表出に関連するvocalization、動機づけや内外の刺激に対する情動のバランスの査定、母子の相互関係などに関与する。

ウサギやラットの24野のニューロンが、熱あるいは機械的侵害刺激に反応し、受容野は広い。
ヒトでの脳イメージングで痛み刺激に前帯状回の痛覚野の部分で血流が増える。
ACCの後部で血流が増えるが、注意集中時に血流が増える領域とは異なる。
サルの帯状回を損傷すると、痛み刺激からの逃避反射が起こらない。
前帯状回を破壊した動物では、電撃ショックによる痛みを感知するが、それを回避する学習が傷害される。
慢性疼痛患者に対する前帯状回破壊術の報告では、患者は痛みに苦しまなくなる。どこが痛むかなどの痛みの弁別はできるが、痛みに伴う強い不快感が緩和した。
皮質中で前帯状回脳梁膝周囲部でセロトニンのトランスポーターの分布密度が最も多く、線維筋痛症患者や慢性疲労症候群患者で低下している。
Talbotら(1991)PETによる解析で、皮膚への熱刺激によって、ACCに反応を認めた。
Smith and Boyd(1991)年は、手に適度の痛み刺激を与えると、前頭皮質の血流が増加することを報告した。
Arthur D. (Bud) Craigら(1996)のThunberg' illusionの研究により、前帯状回は温痛覚の知覚に不可欠な部位であることが示された。
Rainville et al.(1997)はPETによる解析で、痛みの情動的側面とACCの局所血流が相関することを報告した。
Fulbright et al.(2001) は、冷痛刺激はACCを活性化させ、非疼痛性の冷刺激は感覚野を活性化させることを報告した。
電気刺激で、情動や自律活動の変化が誘発される。
オピオイド受容体の発現頻度がACCを含める内側系に高度であることを報告（Jones）
オピオイド鎮痛にもプラセボ鎮痛にも前帯状回が関与している。
前帯状回は、痛みを予期しただけでも発火する。　参考
SPECTなどを用いた研究によって、慢性疼痛患者では脳の前頭前野、前帯状回の萎縮、視床の神経機能が低下していることが報告されている。　参考

ねたみは脳内の「痛み」に関する前部帯状回が関与し、他人の不幸喜ぶ感情は脳内報酬系が関与する。

高橋英彦*主任研究員（放線医研）らのfMRI研究「When Your Gain Is My Pain and Your Pain Is My Gain: Neural Correlates of Envy and Schadenfreude」（利害が衝突した時の脳活動：妬みと「他人の不幸を喜ぶ感情」あるいは「他人の不幸は蜜の味」（schadenfreude）の神経基盤）*　参考1/2/3

実験参加者に、比較対象とする人物（標的人物）の所有物や類似した（self-relevant）特徴について書かれた文章を読ませた。標的人物の所有物が多く、類似した特性も多いと実験参加者が認知した時に、強い妬みが生じるとともに前部帯状皮質（ACC）の強い活動が見られた。
妬みを感じた人物が不運に見舞われたと認知した時に、強い「他人の不幸を喜ぶ感情」が生じるとともに、線条体の強い活動が見られた。
1のACCの活動から、2での腹側線条体（報酬系として知られる背側線状体、側坐核を含む腹側線状体および前頭前野腹内側部）の活動が予測され、2者の相関が見られた。これらの知見から、心の痛みといえる妬みの感情と心地よい反応である「他人の不幸は蜜の味」の神経基盤が明らかになった。

扁桃体 corpus amygdaloideum
　→扁桃体と痛み↓/Kluver-Bucy症候群/行動学的研究

扁桃体はアーモンドの形状をしている。amygdalaとは、ギリシャ語でアーモンドという意味である。
大脳基底核に属する。
（大脳基底核：扁桃体、レンズ核（淡蒼球と被殻）、線条体（被殻と尾状核）、前障、黒質、尾状核）
扁桃体は側頭葉前方の腹内側にある球状の核群で、一部その前内側壁と前背側壁を作り、前頭断では大きい不規則な卵円形の細胞集団をなし、レンズ核の腹側にある。
視覚野や体性感覚野などの新皮質とは層構造が異なる古皮質 paleocortexである。　←→大脳皮質
扁桃体は大脳皮質の感覚連合野や嗅球などから、すべての種類の感覚入力がある。
結合腕傍核からも入力を受ける。
扁桃体は視床・視床下部や前頭葉・側頭葉の新皮質との間に複雑な線維連絡をもつ。
辺縁系の重要な構成要素である。
扁桃体は、情動と本能行動の統合中枢　←→情動
扁桃体は、外部からの各種の感覚刺激を受容し、記憶情報に基づいて生物学的評価（快・不快など）を行い、その結果を情動行動として発現させる。
ネコの外側視床下部や扁桃体には、電気刺激すると、耳を伏せ、毛を逆立てて、「シャーッ！」と怒り出す部位がある。---sham rage
感覚情報を受けて認知系で処理を受けた情報は、大脳皮質から辺縁脳・視床下部への経路を介して、感情処理系への入力となり、より豊かな情動体験の形成に関与する。
扁桃体内ではグルタミン酸作動性とGABA作動性の神経伝達が基盤となり、カテコールアミンによる神経伝達がこれらを修飾している。
扁桃体にはセロトニン神経が密に分布し、セロトニンによる抗不安作用に関与する。　←→抗不安薬
GABAやセロトニンは扁桃体から発信する不安・恐怖を抑制する。
GABA神経系とセロトニン神経系は、前頭前野や海馬、扁桃体などに神経終末を有していて、これらの神経系が前頭前野や海馬を介した扁桃体への情報入力を抑制し、扁桃体の過剰興奮も直接抑制する。
パニック障害の主な責任部位は扁桃体にある。扁桃体を中心としたネットワーク全体の失調がパニック障害の基盤と考えられているので、扁桃体の機能を直接的、および間接的に抑制するために、抗不安薬やSSRIが処方される。

　[扁桃体と痛み]

侵害受容情報を受け、記憶情報に基づいて負の情動（：不快感、恐怖、怒り、不安）と評価し、その結果を情動行動として発現させる。

扁桃体基底核外側核
basolateral nuclei
　of the amygdala
　：BLA

連合野/視床下部→扁桃体基底外側核→側坐核

外部からの各種の感覚性入力を受容し、記憶情報に基づいて生物学的評価（快・不快など）を行う。
大脳皮質の連合野や視床下部などから求心性入力を受け、さらに、記憶と関係のある海馬と双方向性の結合をもつ。
刺激と情動の連合を学習によって強化する系につながるものと位置づけられる。
体性痛情報が入り、負の情動反応を引き起こす。

扁桃体中心核
central nucleus
　of the amygdala
　：CeA

扁桃体中心核→視床下部／中脳中心灰白質

基底外側核とは内部で結合し、情動反応を出力する系
中心核外側部外包部latero-capsular division of the centralnucleus では、ニューロン集団の約80%が侵害刺激に応答し、痛みの情動処理に特化した機能をもつので、「nociceptive amygdala」と呼ばれる。
　---spino-parabrachio-amygdaloid pain pathway
不快な刺激に対して、闘争・逃走反応やフリージングなどの情動反応を発現させる。
モルヒネ禁断（退薬）時の不快な精神症状を伴った禁断症状の発現に関わっている。
内臓情報が入り、負の情動反応を出力する系である。

　[痛み以外の機能]

扁桃体は、情動的評価の中心
1930年代に、サルの大脳辺縁系に属する扁桃体などを含む領域を破壊すると、外部環境における出来事を客観的に認知できるにもかかわらず、その生物学的意味を評価する能力が失われる。サルは，情動反応が低下して、元来恐れていたヘビなどを近づけても何の反応も示さなかったり，敵に平気で近づいていったりするようになる。　→Kluver-Bucy症候群

側坐核 nucleus accumbens：NAc

脳内報酬系、快楽、そして薬物依存などに関与している。
側坐核ニューロンの活動は報酬をもたらす刺激（食物や異性など）に反応して興奮する。

側坐核ニューロンを賦活するには、扁桃体基底外側核、海馬、前頭眼窩野など、情動関連の領域からの興奮性入力が必要であり、側坐核は情動情報を統合するインターフェースとして位置づけられる。

入力	腹側被蓋野→（ドーパミン）→側坐核　---中脳辺縁DA経路腹側被蓋野→（ドーパミン）→前頭前野→（グルタミン酸）→側坐核shell　---中脳皮質DA経路扁桃体基底外側核→側坐核視床髄板内核群→側坐核前頭前野→側坐核海馬→側坐核
出力	側坐核→（GABA）→腹側淡蒼球（ventral pallidum：VP）→視床背内側（MD）核→前頭前野側坐核→（GABA）→腹側淡蒼球→ 視床下部外側野（摂食中枢）---おいしいと感じる系側坐核→前頭眼窩野側坐核→黒質、橋網様体（脚橋被蓋核など）

側坐核の神経細胞のうち約95％は、GABA産生の中型有棘神経細胞（medium spiny neuron）

側坐核は入出力関係や細胞構築の面から三つの領域（shell、core、cone）に分割される。

core 核部	腹内側運動に関連が強い。高次脳の判断を求めずに行動を起こさせる。
shell 殻部	背外側高次脳と連絡を取りながら行動するかどうか判断する。情動調節の要：情動や自律系に関連が強い。中脳辺縁DA路（抑制性）尾側内側部のshellの領域に前頭前野から入力（中脳皮質DA路）（脱抑制）尾側内側部のshellの領域に扁桃体の基底外側核からも投射（興奮性）
cone

オピオイドによる多幸感と精神依存の機序は、脳内報酬系（中脳腹側被蓋野：A10領域から側坐核に投射している中脳辺縁系- ドーパミン(DA)作動性ニューロンの活性化によって発現すると考えられている。
慢性腰痛では側坐核の機能が低下している。　←→快による鎮痛系

島 insula, lobus insularis, the insular cortex、島後部 retroinsula1

大脳皮質の外側溝の深部に埋もれて存在する。

1809年	Johann Christian Reil（P 1759〜1813, オランダの精神病理学者、ロマン派精神医学者、ハレ大-ベルリン大学初代病院長）が初めて島皮質を学術的に取り上げ、これにより「ライルの島（Island of Reil）」と呼ばれている。
1874年	Carl Wernicke（1848/5/15〜1905/6/15, ドイツの神経学者）は島皮質の損傷が伝導失語の病巣であることを示唆した。
1950年代	Wilder Penfield（P 1891〜1976）らは島皮質は味覚、内臓運動、内臓近くなどに関与することを確認した。
1988年	Berthierらが島皮質を含む高速とasymbolia for painとの関係を報告した。

島皮質は脳の外側面の奥の、側頭葉と頭頂葉下部を分ける外側溝の中に位置している。
胎生初期には脳の表面にあるが、周囲の皮質が厚くなるのにしたがって、深部に陥没していくので、「島皮質」と呼ばれて、成人では脳表面からは見えない。
ラットの島皮質は前障を覆う外側の領域と定義され、吻側部の背側は前頭葉外側部と一次体性感覚野、尾側は背側の二次体性感覚野、腹側は梨状皮質、尾側は嗅周囲皮質で境界されている。

細胞構築学的に3部に分けられる。

顆粒性島皮質（granular insular cortex：Ig, GI）

最も背側に位置し、S1, S2の直下にある。
IV層が発達している。

不全顆粒性島皮質、異顆粒性島皮質（dysgranular insular cortex：Id, DI）

顆粒性島皮質の腹側にある。
IV層の顆粒細胞は減少し、V層が発達する。

無顆粒性島皮質（agranular insular cortex：Ia, AI）

最も腹側にあり、嗅溝 rhinal fissureの溝の部分に位置している。
吻側に伸びて前頭葉にまで達する。
運動野に類似した層構造ー第V層が発達していて、IV層がないため、無顆粒島皮質とも呼ばれている。
II-III, V, VIの3層からなる。
吻側無顆粒島皮質（rostral agranular insular cortex：RAIC）は痛みを伴う刺激によって常に活性化する皮質領域の一つ。他の皮質諸領域と同様に、GABAがニューロン活動を強く抑制する。（Nature424 (6946), Jul 2003）　参考1
II-III層にnociceptive specific (NS) ニューロンが限局している。
V層にwide dynamic range (WDR) ニューロンが限局している。

最近のPETやfMRIなどの脳機能画像研究により、島皮質が味覚、痛み、循環制御を中心とした自律神経系、言語、注意、感情などの機能に関与し、さらには異なる感覚間の統合に重要な役割を果たすことが示されている。
前部帯状回と島皮質は大脳皮質であり、情動に関与する大脳辺縁系である。情動的要素の処理、自律神経系をコントロールする前部帯状回が「limbic motor cortex」と呼ばれるのに対して、内臓知覚の特に感覚的要素を処理する島皮質は「limbic sensory cortex」と呼ばれる。

島皮質は内側視床や腹側と後内側視床から直接投射を受けている。
体性感覚野や視床下部などに直接投射している。
扁桃核などの辺縁系に投射して、痛みの記憶に関与
痛みの情動的側面に関連
島の電気刺激で、内臓感覚、異常な体性感覚、恐れの感覚が誘発される。
島の破壊で、痛み刺激あるいは威嚇に対し、過剰な反応。
熱痛刺激、エタノールの皮内注射で、島の血流増加。慢性痛でも、島の前部の血流増加。
右側のSIIを含む頭頂弁蓋や島後部の腫瘍で、左手の痛み感受性が低下。
島の白質損傷で、触覚、振動覚は正常で、ピン刺激や温度覚が減弱し、対側半身の自発痛。---島皮質部位と視床の解離
サルの下頭頂小葉を破壊すると、温熱識別能力は保たれたまま、熱痛覚の耐性が変化
眼窩神経のCCIモデル（IoN-CCI）で、2週間後にアロディニアがピークに達し、顔面のgrooming、発生、逃避などの行動がみられる。眼窩下の皮膚領域に2分間（10回/1分)air puffingを行って、2分後に潅流固定するとpERK1/2の免疫組織化学染色を行うと、陽性細胞は両側の島皮質のDI（II-III層＋VI層）とAI（VI層、II-III層、V層）に認められた。
PETやfMRIなどの脳イメージングで、痛み刺激に反応する島皮質は、前部島皮質
後部島皮質（posterior insular cortex: PAC）を電気刺激すると、対側の半身に痛みを感じ、島皮質の病変により痛みの情動面が失われ、疼痛行動が変化する。
ヒトの上肢と下肢の皮膚および筋肉に5%高張食塩水を注入してfMRIを施行すると、帯状回、島皮質、小脳、SI、SIIに活性化がみられた。筋肉の痛みが皮膚の痛みよりもより吻側のAICを活性化した。
島の障害----痛覚失認、痛覚失象徴 pain asymbolia syndrome。
　島を含む大脳皮質が傷害された患者では、痛みの空間的、質的、強度的要素は認識できるが、痛みに対する情動的要素が低下する。

分界条床核 bed nucleus of the stria terminalis：BST

扁桃体と視床下部の中間にある。
BSTは性アイデンティティを担当している。
BSTや視床下部視索前野の容積は男性の方が大きく、脳梁膨大部の容積は男性よりも女性の方が大きい。
ラットの脳の分界条床核はアルギニンバソプレッシン：AVPの性差の性分化と、性ステロイドの関連が顕著に現れる領域である。ラットの雄を去勢すると、分界条床核のAVPのシグナルが消失する。しかし、テストステロンを投与することによって回復する。
死後の脳の研究によると、MtF-GID（Male to Female-Gender Identity Disorder：性同一性障害の中でも、身体的には男性であるが性自認が女性であるケース）のBSTは男性より優位に小さく、女性とほぼ等しい（Goorenらによる1995年Nature）。
「分界条床核から発生する神経が性ホルモン分泌の異常によって正しく構築されなかったことで性同一性障害になる」という説が最も有力視されている。
BST、特にventral BSTは不安や恐怖となどの不快情動の生成に関わる。
BSTには脳幹から多数のノルアドレナリン（NA）作働性神経が投射している。
扁桃体中心核から分界条床核へ投射する神経の活性化がモルヒネ禁断場所嫌悪反応に寄与する。

辺縁系は、視床下部への連絡によって、痛みに関する行動、自律神経反応や神経内分泌反応に関与している。
　[辺縁系の障害ーKlüver-Bucy症候群]

扁桃体を中心とした感覚情報処理経路における離断症候群
扁桃体は、辺縁系の中で視床下部ともっとも強い直接の解剖学的および機能的連絡を持ち、大脳皮質と視床下部の中間に位置して視床下部機構を調節している。
扁桃体の働きは、外部からの各種の感覚性入力を受容し、記憶情報に基づいて、生物学的な評価（快・不快など）を行うので、破壊されると、刺激の生物学的評価ができなくなる。
Heinrich Klüver（P 1897/5/25〜1979/2/8 シカゴ大学心理学者）は、メスカリン（サボテンに含まれるアルカロイド）の幻覚作用に興味を持ち、メスカリンが大脳の海馬の働きを撹乱して幻覚を起こすのであろうという仮説に到達した。そこで、この仮説を検証するために、Paul Bucy（P 1904/11/13〜1993 シカゴ大学の脳外科医）に、アカゲザルの海馬切断を依頼した。Bucyは熟練の手技を見せ、両側の海馬を含んだ側頭葉前部を切除した。しかしKlüverの思惑ははずれ、メスカリンの幻覚作用に変化がみられなかった。ところが手術を受けたオスザルの行動に目立った行動の異常が認められた。それが今日「Klüver-Bucy症候群」と呼ばれる症候群で、1937年に報告した。

行動	→行動
交感神経反応	呼吸数、心拍数、血圧の上昇　←→闘争・逃走反応/PAG
神経内分泌反応	ストレス反応として知られる副腎髄質ホルモン、副腎皮質ホルモン、ノルアドレナリンなどの分泌の変化

口唇化傾向 oral tendency (hyperorality)

手の届くところにあるいろいろな物体を、手当たり次第口に持って行き、食べようとする。

性行動の亢進 hypersexuality

雌、雄ともに性欲の亢進が起こる。
同性または異種の動物に対しても性行動を行おうとする。

穏和化または情動反応の低下 tameness

穏和になり、たとえばサルでは破壊前には強いおそれ反応を示したヘビやイヌを近づけても、何ら驚きの様子を示さない。また、敵に対しても何の反応もなく近づいていき、攻撃され、傷つく。
このような動物を群れの中に放つと、群れの一員として振る舞うことができず、集団生活ができなくなる。

視覚失認あるいは精神盲 Visual Agnosia, psychic blindness

正常動物では、一度ものを手にとって調べた後は、二度とそれを繰り返さないのが普通であるが、破壊動物では同じものを何度も取って調べ回す。
これらの症状は、扁桃体の部分破壊では起こらず、両側扁桃体全体を破壊すると起こる。扁桃体を残して、側頭葉から扁桃体に至る経路の切断または側頭葉の広範な切除により、種々の視覚識別異常が起こる。
最近、視床下部外側野（摂食中枢）、扁桃体、下側頭野やニューロン応答様式の解析から、食物と非食物の識別に関する視覚情報の処理は、大脳皮質→下側頭皮質（形、大きさ、色などの物理的性状の区別）→扁桃体（過去の経験や記憶との照合による対象物体の持つ生物学的意味の認知）→摂食中枢（食物と非食物の識別）の順で行われることが示唆されている。
下側頭皮質と扁桃体間の視覚情報処理機構の障害により、対象物体の生物学的意味づけができないために起こると考えられる。
他の特殊感覚や体性感覚についても、各種の連合野と扁桃体間の情報処理機構が傷害されると、それらの感覚種に基づく外界刺激の生物学的意味づけもできなくなる。

かゆみ関連領域

楔前部 precuneus

大脳の内側面にある脳回のひとつ、大脳辺縁系にも分類される。
頭頂葉内側面の後方に位置する脳回で、縁溝と頭頂後頭溝と頭頂下溝とで囲まれた領域を指す。
楔部の前上方、帯状回の上方、中心傍小葉の後方に位置している。
楔前部の前部は、上方に屈曲した帯状回の後部によって境され、後部は頭頂後頭溝によって境されている。
この領域には感覚情報を基にした自身の身体のマップがあると考えられている。
アルツハイマー病患者の一部に楔前部の血流の減少が見られる。
抗がん剤治療の副作用として、前頭葉、海馬傍回、帯状回、楔前部の灰白質（神経細胞が集まった領域）、白質（神経線維が集まった領域）ともに、体積が減少という報告がある。
脳の中でデフォルト活動が見られる部位：前頭連合野の内側部、前帯状皮質、後帯状皮質とそれに連なる楔前部を中心とする。
デフォルト脳活動（Default mode of brain activity）：知的、あるいは肉体的な作業をしているときより、安静時という何もしていないときに大きく見られる脳活動（神経研）
プロ棋士が将棋盤面を見ると頭頂葉背内側部（楔前部）の神経活動が高まる。（理研）
望月秀紀先生（柿木研）らはかゆみを電気的に引き起こす装置を作成し、fMRIと脳磁図でかゆみ関連部位を調べた。
痛みに反応せず痒みに反応する部位：頭頂葉内側部の楔前部　*

脳梁 corpus callosum　←参考1

左右の大脳半球をつなぐ交連線維の太い束。
左右の半球は他に、前交連、後交連などの線維で結合されている。

脳梁は、より外側では脳梁線維は大脳半球の白質に埋もれ、正中付近でだけ脳梁として現れている。

前部	脳梁吻 Rostrum---終板へ移行する脳梁の前端
前部	脳梁膝 Genu---脳梁吻の上方に位置する。
中間部	脳梁幹 Truncus---脳梁膨大と脳梁膝の間の部分。
尾部	脳梁膨大 Splenium---脳梁幹の後端は著しく膨大化し、松果体と蓋板とを上方から被っている。膨大部と中脳との間の大脳横裂からは脳軟膜が進入し、脈絡組織を形成する。

脳梁の外側端は、帯状回の腹側端と側脳室の外側端である。
帯状回は脳梁の全体を取り巻いている。その内側で脳梁は側脳室の背側壁をなし、さらに背側では大脳縦裂のクモ膜下腔に軟膜を隔てて接している。正中部では腹側で透明中隔に接している。
ヒトの場合、約2億〜3億5000万の神経線維を含む。大脳の容積と比較した相対的な脳梁の断面積は、女性の方が男性よりも大きいとする研究がある。

ブレグマ Bregma

矢状縫合と冠状縫合の交点
- 矢状縫合 sagittal sutur：正中線に沿った頭頂骨の間
- 冠状縫合 coronal suture：前頭骨と頭頂骨の間
- ラムダ形縫合 lambdoidal suture：頭頂骨と後頭骨の間。その形が漢字の「人」に似ているので、「人字縫合」とも言った。
- 鱗状縫合 squamosal suture：前頭骨と側頭骨の間
- 前頭縫合 metopic suture：前頭骨の左右中間部にある縫合、通常は6歳頃に消失する。

Pain Relief

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