• 情報伝達の担い手
• 神経のシナプス末端には直径50nm程度のシナプス小胞が充満している。
• 小胞トランスポーター：シナプス小胞膜上に局在して、それぞれの神経伝達物質を小胞内に輸送し、濃縮するために働くための担体

• 神経伝達物質の除去機構
• 細胞膜トランスポーター：次々と起こるシナプス伝達に応答するために、シナプス間隙に存在する伝達物質を除去するための担体。
• それぞれの作動性ニューロンの主に前シナプス神経終末の細胞膜に位置する。
• シナプス間隙から速やかに除去されて神経伝達が終息される。

Na⁺/Ca⁺⁺

Cl^-

局在：終脳、シナプス小胞、ATP、H⁺、Cl^-に依存性
阻害薬：Evans blue、Rose Bengal


• 1994年にアメリカのグループがラットの脳から脳特異的無機リン酸トランスポーターを単離した。
• BNPIは小脳の顆粒細胞 Granule cellに発現する568個のアミノ酸からなる分子量59 kDaのタンパク質をコードする遺伝子として発見された。
• in situ ハイブリダイゼーション解析から遺伝子発現が大脳皮質錐体細胞、海馬錐体細胞、歯状回顆粒細胞、小脳顆粒細胞に高いmRNAシグナルが認められた。
• ニューロンによる無機リン酸イオンの輸送に関係していると判断された。
• 脊髄でも広い領域に分布する。

局在：間脳、シナプス小胞、ATP、H⁺、Cl^-に依存性
阻害薬：Evans blue、Rose Bengal


• 2001年の段階でヒトやラットの脳で２種類の小胞性グルタミン酸トランスポーターが機能していることが明らかになった。
• 脊髄でも広い領域に分布する。

局在：コリン/5HT作動性ニューロン、DRG
阻害薬：Evans blue、Rose Bengal


• 2002年に３番目に見つかった小胞性グルタミン酸トランスポーター
• ヒト、ラット、マウスでほとんど同時にクローニングされ、脳における発現部位 がわかってきた。
• 肝臓や腎臓でも発現していて、またセロトニン作動性およびコリン作動性ニューロンに強く発現するという特徴がある。
• DRGの一部のニューロンに発現していて、機械的痛覚過敏に関与している。[PubMed]（Nature 462, 651-655 (3 December 2009)）
• 脊髄後角では、第I層と第II層に局在。IIi層ではPKCγ
• DRGではIB4(-)の小型ニューロンに発現するが、TRPV1線維は陰性。反応からは、無髄の低閾値機械受容器（C-LTMR）。

• 主に小脳のベルクマングリア
• グルタミン酸/アスパラギン酸トランスポーター
• フォルボールエステルによるプロテインキナーゼC　PKCの活性化は、トランスポーターを活性化する場合と上活性化する場合があり、時にこの効果はトランスポーターのアップレギュレションや内在化に伴って起こる場合がある。

• 主に大脳皮質や海馬のアストロサイト
• ALSの大脳運動野や脊髄組織で、EAAT2によりタンパク量が減少しているために、グルタミン酸の細胞への取り込みが落ちている。そのために、グルタミン酸が過剰に神経を興奮させるために運動ニューロンが細胞死に至る。EAAT2はタンパクは減少しているが、mRNAには変化がなかったことから、mRNAからタンパクへの翻訳の段階に異常があるのではないかと検索された結果、1998年、ALSではEAAT2 pre-mRNAが異常なスプライシングを受け、一部のエクソンが欠失していたり、イントロンが転写されたりした異常なmRNAが出現していることが報告された。

• 主に大脳皮質や海馬の神経細胞
• 興奮性アミノ酸キャリヤ

• 主に小脳プルキンエ細胞
• ligand gated Cl^-channelの性質をもつ。

• GAT-1は前シナプス側にも後シナプス側にもある。
• GAT-1が最も発現量の多いサブタイプであるとされており、このトランスポーターの制御が神経伝達物質の放出と再取り込みの調節を担う重要な役割を果たすことが示唆された。
• Syntaxin1Aは神経系細胞膜に存在するタンパク質で神経伝達物質放出時のシナプス小胞のドッキングや融合に関与していて、GAT-1の膜状での発現増加に関与する。しかしSyntaxin1AはGAT-1の機能的輸送活性を抑制するとされていて、GAT-1との相互作用はきわめて複雑である。

• GAT-2とGAT-3はMDCK細胞の局在化ソーティングの研究において、それぞれ側底と頂底に局在することが知られ、その制御が報告された。
• GAT-2とGAT-3ではC末端モチーフがソーティングの決定因子であり、GAT-3ではこのモチーフにPDZ様インターラクション領域が含まれていることから、このサブタイプの制御的発現にはタンパク質タンパク質相互作用が重要な役割を果たすと考えられる。

• モノアミン受容体は多数のサブタイプが存在するが、トランスポーターは各モノアミンに一種類しかないことから、モノアミン神経伝達の制御には極めて重要な役割を果たすと考えられる。
• モノアミントランスポーターはNa/Cl依存性の膜12回貫通型の膜タンパクである。
• モノアミントランスポーターは、麻薬や覚せい剤の標的部位でもある。
  
  

  モノアミン受容体	膜トランスポーター
  セロトニン受容体	SERT	serotonin transporter：SERT セロトニントランスポーターは多くの抗うつ薬の作用点であり、気分障害での変化が想定されている。 選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）は、セロトニンのトランスポーターに選択的に作用し、再取り込みを阻害することにより、シナプス間隙のセロトニン量を増やす。 セロトニントランスポーターの遺伝子多型が身体感知領域の賦活程度に影響することが判ってきた。 皮質中で前帯状回脳梁膝周囲部でSERTの分布密度が最も多い。 SSRIのfluoxetine、paroxetine、fluvoxamine、citalopramはセロトニントランスポーターを強力にブロックするが、NET、DATへの阻害能は弱く、時には全く示さない場合もある。
  アドレナリン受容体	NET	norepinephrine transporter：NET NETは、モノアミントランスポーターの中で最初にクローニングされた。 NETは、三環系抗うつ薬であるデシプラミン、ノルトリブチリン、イミプラミンに感受性を有しているが、セロトニン再取り込み阻害剤であるcialopramには感受性がない。
  ドーパミン受容体	DAT	dopamine transporter：DAT 局在はドーパミントランスポーターがもっとも狭く、黒質ー線条体系、中脳辺縁系を中心とするのに対し、残りの二つは脳に広く局在する。 DATに対する薬理作用としてはGBR12909、mazindol（食欲抑制剤、NETの強力なブロッカーでもある）が強い阻害能を示す。 コカインとアンフェタミンは3種すべてのトランスポーターと相互作用するとされ、CI50値によればその親和性はSERT、DAT、NETの順に高くなる。

  ・小胞モノアミントランスポーター vesicular monoamine transporter：VMAT VMATは細胞質で合成されたモノアミンをシナプス小胞に貯蔵し、シナプス間隙へのモノアミン放出に備える。 神経終末からシナプス間隙に放出されたモノアミンは後シナプス受容体に情報を伝達する。 レセルピンはVMATを阻害することによって、モノアミンを枯渇させる。

• 細胞内外のイオン濃度は、ホメオスタシスにより、維持されている。

  細胞外 細胞内 Na+ 多 少 Cl- 多 少 K+ 少 多

  この細胞内外のイオン濃度にはホメオスタシスが働き、上変性が保たれていると従来は考えられてきたが、最近、脳では Cl- が予想外にダイナミックに変化することがわかってきた。

  
  
• 神経細胞内 Cl^-ホメオスタシスの調節因子
  神経細胞膜には、KCC2とNKCC1のCl^-トランスポーターがあり、細胞内Cl^-濃度 を合目的に変化させている。

  K+-Cl-共輸送体2（K-Cl cotransporters2：KCC2）	内→外	K+とCl-を同時に排出
  Na-K-Cl共輸送体1（Na-K-Cl cotransporters1：NKCC1）	外→内	Na+, K+, Cl-を同時に流入

  
  
• 神経細胞では通常

  静止電位	電気化学勾配に従って、Na+は持続的に流出することによって、静止電位が発生している。
  脱分極→活動電位	Na+が細胞内に一過性に流入すると、活動電位が発生する。
  過分極	Cl-が細胞内に流入すると、過分極となり、神経活動を抑制させる。
  成体の脳では通常、GABAがGABAA受容体に作用すると、Cl-チャネルを開いて、電気化学勾配に従って Cl-の流入することによって、膜電位が過分極そ、神経活動が抑制される。 　従って、細胞内Cl-濃度が変化すれば、GABA の作用も変化する可能性がある。

  
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• 「能動的 Cl^- ホメオスタシス仮説《：Cl^-トランスポーター（KCC2 , NKCC1）により制御される ^-ホメオスタシスの変化が GABA作用の抑制／興奮の調節を行うという仮説である。
  
  
• Cl^-ホメオスタシスによる神経回路の発達による調節

  	トランスポーター	細胞内Cl-濃度	GABA
  幼若型	NKKCC1優位	高い	興奮
  成熟型	KCC2優位	低い	抑制

  
  

  幼弱期	幼弱期ではGABAは、興奮性 発達過程初期の神経細胞では NKKCC1が KCC2より優位に働き、細胞内Cl-濃度が高く維持される。 GABAによりCl-チャネルが開くと、Cl-は細胞外に流出して「脱分極・興奮《を惹起する。 幼弱期のGABA作動性の興奮作用は、神経細胞の分化・成長・細胞移動・シナプス形成など、神経回路の発達に必要と考えられている。
  成熟後	成熟期ではGABAは、抑制性 成熟と共にNKCC1の発現が減少し、KCC2の発現が増加すると、細胞内Cl-濃度は低下し、GABAの作用は「抑制性《に変化する。
  つまりCl-トランスポーターは、細胞内Cl-濃度を変化させることによって、GABA作用の「興奮と抑制の切り替え《を行い、神経回路機能の「幼若型《と「成熟型《の切り替えを行っている。

  
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• このような回路のメカニズムは普遍的で、神経回路の再構築では成熟型神経回路がいったん「幼若型《へ回帰する。

  神経搊傷時

  神経搊傷時には、GABAが興奮性となることもある。 ミクログリアのP2X4受容体の活性化に伴って、BDNFが遊離される。 BDNFは、脊髄後角第I層のニューロンにおけるTrkB受容体に作用すると、第I層細胞のKCC2の発現量が減少する。（→細胞内のCl-濃度が高まる。） その結果、第I層の陰イオンに対する逆転電位Eanion逆転電位が脱分極にシフトし、通常では抑制性の神経伝達物質であるGABAが興奮性として作用する。1

• ATPを分泌小胞に能動輸送するトランスポーター
• ATPだけでなく、ADP、GTP、UTPなどを小胞内を分泌小胞に取り込む。
• 神経やアストロサイトや血小板などヌクレオチドを分泌することが知られているほとんどの細胞に高発現している。
• 岡山大学の森山芳則教授らのグループ*が2008年に、ゲノムデータバンク検索からSolute Carrierの新たなサブファミリーとしてSLC17A9を見つけ、小胞型ヌクレオチドトランスポーターとしてATPの小胞貯蔵に必須の役割を果たすことを明らかにした。 1
• 骨粗鬆症治療薬クロドロン酸がVNUTを阻害することで、神経障害性疼痛や炎症性疼痛、さらには慢性炎症を改善する。　参考1
• VNUTは塩素イオンにより輸送がアロステリックに活性化され（スイッチオン）、脂質代謝物のケトン体によりオフされる分子スイッチを持っていることを明らかにしていました。クロドロン酸はこのスイッチを選択的にオフすることで輸送活性を抑制する。

アイソフォーム	特性	分布
GLUT1	グルコースに対して高親和性（Km 1〜5mM	赤血球・胎児組織・脳・腎・ 癌化組織
GLUT2	GLUT1に比べ高Km(20〜40mM) 高Vmax	肝・膵β細胞・腎・小腸
GLUT3	グルコースに対して高親和性（Km 1〜5mM	脳・胎盤・腎・肝・脂肪組織・小腸
GLUT4	インスリン感受性組織に存在し、インスリン刺激によって細胞内プールから細胞膜上へ移動する。グルコースに対するKm2〜10mM	骨格筋・心筋・脂肪組
GLUT5	フルクトースを輸送する	小腸・精子
GLUT6	（GLUT3の偽遺伝子）
GLUT7	肝のミクロゾームに糖輸送を行う。細胞膜には存在しない。	肝

• ABCトランスポーターは，全生物に普遍的に存在する最も大きなタンパク質スーパーファミリーである。
• ATPのエネルギーを使って、さまざまな物質の脂質二重層をこえる輸送を触媒する。
• このファミリーに属しながら、脂質二重層の片側にのみ存在する物質を膜から遊離させるABCトランスポーターが見いだされた。
• ABCトランスポーターには、細菌に広く存在する、脂質で修飾されたリポタンパク質を細胞膜から遊離させ、ペリプラズムで分子シャンペロンと可溶性の複合体を形成させる働きが見いだされた。これはリポタンパク質を別の膜（外膜）に運ぶ機構として働いている。
• ４つの大きなサブファミリーがある：MRP/CFTRサブファミリー、MDR/TAPサブファミリー、ALDサブファミリー、ABC１サブファミリー。それらに加えて、４つの小さなサブグループが存在する：White、 ANSA、ABC50、RNAI、その中でも、主として、MRP/CFTRサブファミリーとMDR/TAPサブファミリーが薬物など生体異物（xenobiotics）の輸送に関与する。
  
  

  P糖タンパク質 ＝ MDR1/ABCB1 消化管粘膜，腎尿細管上皮細胞，脳血管内皮細胞（血液脳関門）などで、異物、薬物などを細胞外へ排出するABCトランスポータファミリーの一つ 薬物の生物学的利用能や薬物の標的組織への分布に影響を与える。 細胞内ドメインにATP結合領域（ABC）を2個もち、この加水分解エネルギーを利用する。 P糖タンパク質をコードするヒト遺伝子はMDR1（ABCB1）と呼ばれ、マウス、ラットではmdr1aとmdr1bが対応する。P糖タンパク質は抗がん剤に対するがん細胞の耐性化機構の一つとして発見されたが、その後、正常組織の腎近位尿細管、肝臓の毛細胆管や腸管の管腔側膜、脳と精巣の毛細血管内皮細胞などでもみいだされた。P糖タンパク質は比較的脂溶性の高いカチオン性物質を基質とするが、その基質認識性は広い。 消化管粘膜のP糖タンパク質は，薬物を管腔側に排出し、 また、 脳血管内皮細胞のP糖タンパク質は，薬物の脳組織内への分布を制御している。 マクロライド系抗菌物質，アゾール系抗菌薬などによる阻害やリファンピシンによる誘導を受ける。 パクリタキセルは主として、チトクロームP450：CYPのCYP2C8とCYP3A4により代謝され、P糖タンパク（MDR1/ABCB1）の基質となることが知られている。 遺伝的多型も存在し、機能には個体差があるとされている。