■基礎の基礎

│グリア細胞-神経膠細胞 glia cell│

　→Blood Brain Barier

• 中枢神経系を碍成する非神経系の支持細胞の総称。神経の支持、栄養、代謝など様々な働きをしている。
  
  
• グリア細胞は、ニューロンの数の10倍以上（50倍？）ある。
• 神経系の体積の約半分を占めるといわれる。
  
  
• 1854年にRudolph Ludwig Carl Virchow（P 1821/10/13〜1902/9/5, ドイツの病理学者・人類学者）が命名した。
• gliaは、膠（英語: glue）を意味するギリシャ語に由来するので、神経膠細胞とも呼ばれる。
• ニューロンの発達と生存に関わっている。
• ニューロンの液性環境維持と代謝的支援によるニューロン機能の発現に関わっている。
• 軸索伝導やシナプス伝達の調節に関わっている。
  
  
• グリア細胞の突起は、細胞体周辺にとどまり、活動電位を発生しない。
• グリア細胞同士は、ギャップ結合を介して互いに連絡し、ここを通じて低分子の色素やイオンが流れ、情報が伝わる。
• グリア細胞は、種々のイオンチャネルや神経伝達物質受容体を発現している。
• ニューロン活動を関知すると、細胞内カルシウム濃度が上昇し、これがグリアのネットワークに広がっていく。
• グリア細胞の適応能力と可変能力は絶大で、周囲のニューロンの置かれた状況に応じて、自らの形態と機能をダイナミックに変化させることができる。
  
  
• グリア細胞の機能は脳組織の構築や恒常性の維持のために必須な存在であり、脳機能の発現にきわめて重要な役割を果たしている。
• 最近、グリア細胞の機能はさらに高度であり、積極的に脳機能発現に関わるのではないかと考えられるようになっている。このような考えの根拠は、グリア細胞に多様な神経伝達物質受容体が発現し、神経回路の活動に伴ってダイナミックな応答をすること、さらにグルタミン酸やATPなどの伝達物質を遊離するなどの機能があるという事実である。
  
  

  中枢のグリア細胞	グリアに相当する末梢の細胞
  ┏アストロサイト ┣オリゴデンドロサイト ┣ミクログリア ┗上衣細胞	┏シュワン細胞 ┣感覚神経節の衛星細胞 ┣希突起膠細胞 ┣神経堤由来の末梢性グリア細胞 ┗（嗅神経被覆グリア）

　中枢のグリア

オリゴデンドロサイト oligodendrocyte、乏突起神経膠細胞 Pio del Rio Hortega（1882〜1945/7/1, Santiago Ramón y Cajalの弟子、グリア研究の大家）が1921年にオリゴデンドログリアやミクログリアを発見した。彼はグリアはニューロンと同じく外胚葉起源と考え、中胚葉起源説をとるカハールに反論し、スペイン内乱（1936年）後にブエノスアイレスへ帰った。 細胞体は小さく卵円形で、核は丸く細胞質が少ない細胞 ギリシャ語で、 oligo- は「少数の〜」、dendro- は「木」、-cyte- は「細胞」という意味 胎生後期から神経幹細胞によって産生される。 オリゴデンドロサイトは神経軸索に巻き付いて有髄神経を形成したり、神経線維を束ねたりする。末梢神経線維にミエリン鞘 myelin sheat を作るシュワン細胞と同種の細胞である。このミエリンにより軸索が絶縁され、軸索の電気的容量が減少し、神経の伝導速度は増加する。

アストロサイト（astrocyte）＝アストログリア（astroglia）＝星状神経膠細胞＝マクログリア（macroglia）＝大神経膠細胞 アストロサイトは共通の神経幹細胞から産生される。 アストロサイトはその形状が星に似ているところから名づけられた。 アストロサイトは神経系の構築、細胞外液の恒常性維持、血液脳関門の形成などの重要な役割を果たしている。 生後の脳で神経幹細胞がアストロサイトを産生する。 血管周囲のグリア境界面は血液脳関門の一部を構成し、グリア境界面は髄液脳関門 CSF-brain barrierを形成する。 多数の突起を周囲に伸ばして、血管、脳表面、ニューロンの各部を包み、グリア境界膜 glia limitansを形成するグリア細胞である。 アストロサイトの形状は様々で、アメーバ状の形をしたタイプ I アストロサイトや線維状の形態をとるタイプ II アストロサイトの他、小脳のベルクマングリア Bergmann glia や網膜に存在するミュラー細胞 （Muler cell） もアストロサイトと同種の細胞と考えられている。 脳内ではアストロサイト、末梢ではシュワン細胞において、グルタミン酸はグルタミンシンターゼによって、グルタミンに変換される。 虚血時の低酸素や低グルコースに対してきわめて脆弱であるニューロンや他のグリア細胞とは対照的に、アストロサイトは虚血に対して強い耐性を示す。アストロサイトは虚血に対して強い耐性を示す。血管周囲のグリア境界膜を介して循環系からのグルコース取り込みを最初に行う。その貯蔵形であるグリコーゲンを大量に脳細胞内に勿、活発な解答を行い、ピルビン酸や乳酸などのエネルギー代謝物を周囲のニューロンに供給する。虚血に際しても、イオン濃度勾配を保ち、グルタミン酸興奮毒性にも、強い抵抗性を示す。 PETで脳活動をイメージングすると、活発な活動部位で脳血流量、酸素消費量、グルコース取り込みが増加する。 　⇒神経損傷時のグリアの変化

ミクログリア microglia、小神経膠細胞 Pio del Rio Hortega（1882〜1945/7/1, Santiago Ramón y Cajalの弟子、グリア研究の大家）が1921年にオリゴデンドログリアやミクログリアを発見した。 ミクログリアは骨髄由来の単核細胞の前駆細胞が血液脳関門が不完全な間に脳内に移行して、そこで成熟を遂げたものである。 ミクログリアは通常脳組織内に不活性状態のラミファイド ミクログリア（ramified microglia ＝分枝したグリア）として存在している。 ミクログリアは、中枢神経系における免疫担当細胞とも呼ばれ、末梢神経の損傷によって即座に応答し、細胞体の肥大化、細胞増殖を起こし、活性化型ミクログリア（activated microglia）に変化し、活発に動き回って死んだ細胞を貪食したり、修復を促進するための因子を遊離したりする。 　⇒神経損傷時のグリアの変化↓ OX42：マクロファージ／ミクログリアに特異的に発現している分子量17,000のカルシウム結合タンパク質 Iba1：マクロファージのマーカー ミノサイクリンはニューロンやグリアが炎症性サイトカインや一酸化窒素を産生するのを防ぎ、損傷部位へのミクログリアの移動を抑える。

上衣細胞 ependymal cells 脳室、中心管の壁を構成する。

　末梢のグリア

○シュワン細胞 Schwann cell　参考1 末梢神経細胞の軸索を取り囲むグリア細胞。脳や脊髄などの中枢神経系には存在しない。 末梢ではシュワン細胞が、神経線維を包み込む髄鞘（ミエリン鞘）およびシュワン鞘を作る。 （中枢神経内では、オリゴデンドロサイトが髄鞘を作る。） 末梢有髄線維は、ランビエの絞輪（node of Ranvier：１ｍｍごとに幅約１μのギャップのある部位）以外は、シュワン細胞の細胞膜が、軸索外面に幾重にも巻き付いて髄鞘を形成している。 末梢無髄線維では、軸索をシュワン鞘のみが取り巻いている。 神経成長因子NGFを産生、遊離する。 シュワン細胞によって再取り込みされたグルタミン酸は、グルタミンシンターゼによって、グルタミンに合成される。（脳内ではアストロサイト） Theodor Ambrose Hubert Schwann（P 1810〜1882）　参考 ドイツの生物学者。生理学、組織学、細胞学研究を行った。 「特殊エネルギーの法則」を提唱したJohannes Peter Müller（P）の弟子。 生物における化学的過程を意味する「metabolism 代謝」という用語を作り出した。 1835年、筋がもっとも強い張力を出すのは休息時の長さである事を発見。 1835年、ブタの胃液から動物由来の初めての酵素「ペプシン」を抽出。 Matthias Jakob Schleidenとともに「細胞説」の創設者。 　1838年　シュライデンが植物の「細胞説」を発表 　1839年　シュワンが動物の「細胞説」の確立 「動物と植物の構造と発達の一致に関する顕微鏡的研究」 動物の細胞は，植物の細胞と違って、細胞壁がなく、細胞の輪郭がはっきりしないが、動物でも細胞が基礎単位である。 カエルのおたまじゃくしの脊索から細胞をとり出して，植物細胞と同じ構造をしていることを示し，さまざまな動物細胞を調べ，血液中では赤血球など細胞が遊離していること，卵も卵黄を含んだ巨大な細胞であることなどを明らかにした。 一つの卵細胞から個体発生を観察し、発生学の基礎を確立した。 　動物組織 血液など「細胞が遊離独立している組織」 皮膚など「細胞が密着している組織」 軟骨など「細胞がいろんな程度に間質で癒着している組織」 腱など「細胞が伸長して線維になっている組織」 神経と筋など「細胞の壁と腔が融合して生じた組織」 シュワンが見つけた神経鞘の細胞は、シュワンに因んでシュワン細胞と呼ばれている。 シュワン鞘 schwann sheath（＝神経鞘 nerve sheath, neurilemm） シュワン鞘は末梢神経のみに存在する。 シュワンが作る均質無構造にみえる膜。ガラスのように明るくて、弾性がある。 有髄線維では髄鞘の外側を覆っている。1つの髄節に1つシュワン細胞が取り巻いている。 無髄線維では軸索を直接を覆っている。1つのシュワン細胞が複数の神経線維を包んでいる。 シュワン鞘の役割：神経線維の髄鞘形成、保護、栄養 髄鞘 marrow sheath、medullary sheath（＝ミエリン鞘 myelin sheath） 　←→一次求心性神経/クリューバー・バレラ染色 脊椎動物の多くのニューロンの軸索の周囲にある、絶縁性のミエリン（リン脂質）の層 髄鞘は軸索の細胞膜を何層にも渦巻き状に重なって、軸索を被っている。 ミエリンの構成成分：コレステロール、リン脂質、スフィンゴリン脂質、ホスファチドから構成される脂質ラメラとタンパク質の複合体 末梢神経ではシュワン細胞が、中枢神経ではオリゴデンドロサイトが軸索に層状に巻き付いて、髄鞘を形成している。 髄鞘を持つ神経線維を有髄線維、持たないものを無髄線維と言う。 大脳では皮質の内側に髄鞘化された神経細胞の軸索の線維が集まっていて、髄鞘の内周辺部が相対的に白く見えるので、白質と呼ばれている。 神経細胞の髄鞘形成の時期は部位によって異なる。一般に、深部の白質に始まり、皮質下の表層部の白質は1から2ヶ月遅れる。髄鞘形成が完成するのも深部ほど早い。 求心性線維や系統発生学的に古い領域では早い傾向がある。脊髄・脳幹の、脊髄後索や内側毛体では、胎齢4〜6ヶ月頃から髄鞘かが始まるが。遠心性線維からなる皮質脊髄路や赤核脊髄路は生下時には髄鞘化はほとんど見られない。成熟新生児の大脳では、内包や淡蒼球の周辺で軽度、嗅索以外の脳神経では中等度の髄鞘化が見られる。大脳白質では、内包から視放線、聴放線や頭頂葉感覚野にかけて、わずかに髄鞘がみられる。しかしその後、頭頂葉、後頭葉、側頭葉、前頭葉と急速に髄鞘化が進み、生後12ヶ月では内包を経由する神経線維の髄鞘化は成人とほぼ同じになり、生後24ヶ月でほとんど完成する。 髄鞘を構成するミエリンの主成分はスフィンゴミエリンである。 絶縁性の髄鞘で軸索が覆われることによりインパルスの電導を高速にする機能がある。

神経損傷時のグリアの変化　←→神経損傷

• Franz Nissl（P 1860/09/09〜1919/08/11, ドイツの組織学者）は1894年にaxotomyの初めての報告をした。ウサギの顔面神経の軸索を損傷させると逆行性変性が起こり、中枢にある細胞体周辺のグリアが大きく様変わりしていることを発見していた。

  アストロサイト 神経損傷時に、アストロサイトはGFAP強陽性となり、突起の形状も変化し、反応性アストロサイト reactive astrocyteと呼ばれる。 MMP-2はIL1βの切断とアストロサイトの活性化を介して、後期に神経因性疼痛を維持する。 プロペントフィリン（アデノシンの再取り込みの阻害剤）はアストロサイトの活動を抑えるので、慢性疼痛を抑える可能性がある。

  ミクログリア 神経損傷時に、ミクログリアの著明な増殖と肥大化、突起の短縮化 神経切断後3〜4日の間に、損傷ニューロン周囲にミクログリアが遊走し、増殖し、種々の遺伝子発現増強が起こり、活性ミクログリア activated microgliaとなる。切断4日以降、活性化ミクログリアは損傷ニューロンの細胞体を取り込み、シナプス離解 synapse atripping を起こす。損傷ニューロンが変性に陥ると、貪食ミクログリア phagocytic microgliaへと変化し貪食能を表す。 ミクログリア内で、p38のリン酸化 神経損傷時に、脊髄後角内のミクログリアに発現するP2X2受容体がアロディニアに関与する。 ミクログリアのP2X4受容体の活性化に伴って、BDNFが遊離される。BDNFは、脊髄後角第I層のニューロンにおけるTrkB受容体に作用して、第I層細胞のK-Cl共輸送体2（K-Cl cotransporters2：KCC2）の発現量を減少する。（→細胞内のCl-が増加する）その結果、第I層の陰イオンに対する逆転電位が脱分極に移動し、通常では抑制性の神経伝達物質であるGABAが興奮性として作用する。 MMP-9は、神経損傷後の初期にIL1βの切断とミクログリアの活性化を介してneuropathic painを誘導する。 Joyce A. DeLeoは免疫担当受容体であるToll様受容体のサブタイプであるTLR-4が神経損傷後にミクログリアに発現し、これが引き金となってneuropathic painを引き起こす。グリアはサイトカインを放出する指令を出す。

• オピオイド耐性にもグリアが関与している。オピオイドはグリアを活性化し、活性化グリアが炎症性サイトカインなどを放出して、ニューロンを過興奮状態にして、オピオイドの耐性を引き起こす可能性が示唆されている。慢性のニューロパシックペインにオピオイドが効きにくいのも、グリアの活性化によると考えられている。
• ナロキソンによる拮抗作用も、TLR-4からの刺激に対するグリアの応答の程度を減弱させている。

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■基礎の基礎

│血液脳関門 Blood Brain Barier：BBB│

• 血液と脳組織液との間の物質交換を制限する機構
• 実質的に血液髄液関門 (blood-CSF barrier) ：血液と脳脊髄液との間の物質交換を制限する機構
• 脊椎動物の脳と脊髄は他の臓器と異なり、直接血流にさらされないように、BBBによって隔離されている。
• 脳内に不要な有害物質が入り込まないように、脳内の毛細血管では内皮細胞の隙間が狭くなり、物質が通りにくいなっている。さらに、脳血管の外側をグリア細胞が取り囲んだ構造となっていて、物質の通過を防いでいる。
  　←→脳にとって必要な糖やアミノ酸（親水性）輸送するためにトランスポーターは存在する。
  
  
• 中枢神経系内部の液性環境のホメオスタシスの維持装置の一つが、選択的透過性を有するBBB

  BBBの概念の始まりは、生体染色色素であるトリパンブルーを動物の血管や腹腔に投与すると、内臓は真っ青に染まるのに、脳と脊髄はほとんど染色されなかったことであった。
  1885年	Paul Ehrlich（P 1854〜1915, ドイツの細菌学者・化学者）がウサギの静脈内に色素を注射し、脳の組織だけが色素に染まらないことを最初に見出した。
  1913年	Edwin Goldmann（1862/11/12〜1913/8/11, Ehrlichの学生、外科医）が、色素の脳脊髄投与では、脳組織のみが染まることを示した。
  トリパンブルーで染色される特定の脳領域も存在する。---脳質周囲器官 periventricular organ 　脳弓下器官、終板血管器官、正中隆起、神経性下垂体、松果体、交連下器官、最後野 　---ホルモンやペプチド、アミン、タンパクなどを関知する部位と考えられている。

  
  
• BBBは、脳の毛細血管の特殊な構造と機能に基づいている。
  脳の血管
  　┏毛細血管内皮細胞 capillary endothelial cell
  　┣基底膜 basal lamina
  　┣グリア境界膜（星状膠細胞）
  　┗周囲細胞 pericyte
  　
  • 脳の毛細血管内皮壁は上皮性
  • 脳の血管は、１個の内皮細胞が完全に全周を取り巻く、あるいは、複数の内皮細胞が連絡して取り巻いている。
  • 接触する内皮細胞同士は全周性のタイトジャンクションで密着している。
  • 血管周囲のグリア境界膜では、アストロサイトの終足（astrocyte end-food）間にタイトジャンクションはない。
  • 内皮細胞の細胞質は、ほとんど飲小胞が認められないので、内皮細胞の吸水性 pinocytosisは極めて小さく、これらの特性によって血中成分の無差別な脳内取り込みを制限している。
  • 脳の毛細血管表面はその99％がグリアによって覆われている。
  
  
• 脂溶性が高く、かつ分子量が600以下の化合物は選択的に通過できる。
• 循環血液中の物質は、血管内皮の細胞間隙を透過することなく、内皮細胞膜上のトランスポーター輸送系を介して、グルコースやアミノ酸など多くの栄養物質を選択的に運んでいる。
• BBBには低分子化合物の汲み出し機構もあり、脂溶性分子のビンブラスチン、ビンクリスチン（ニチニチソウアルカロイド）およびシクロスポリンなども予想以上に、BBBを透過しない。
• チミジンも脈絡叢を通って脳脊髄液中に能動的に輸送されるが、BBBヌクレオシドトランスポ−タ−に対する親和性が低いために、ほとんどBBBを透過しない。
  
  

  BBBを通過するもの	BBBを通過しにくい・しないもの
  L-DOPA フィゾスチグミン スコポラミン アトロピン レミフェンタニル	グルタミン酸 ドーパミン モルヒネ クラーレ サイトカイン

  
  
  
• 第4脳室底にある嘔吐中枢の化学受容体 CTZはBBBによって保護されておらず、さまざまな血液を介した物質の刺激にさらされている。
• D2受容体遮断薬-ドンペリドンなどは血液脳関門を通れなくても、CTZに作用できるのでを制吐剤となる。
  
  
• BBBをが完成するのは、2〜3歳。胎児期や乳幼児期は、脳が発達する大事な時期であるにもかかわらず、防衛機構も発達していないので、化学物質の影響をとても受けやすい。
  
  
• 血液脳関門は脳組織に特徴的な機能で、これが破綻すると脳浮腫をきたし、重篤な神経症候を引き起こす。

Pain Relief

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