■基礎の基礎

│皮膚│　←→皮膚の侵害受容器/神経線維/タイプ/痛み

• 皮膚は、外部環境と身体の内側の間のバリアーを形成している。
• 皮膚は、上から角層、表皮、真皮、脂肪層がある。
• 皮膚は中枢神経系と同じ外胚葉を発生分化のオリジンとしている。TRPV1、TRIPV3、ATP受容体などを発現させている。
  
  

  角層 角質層 　stratum corneum	皮膚の一番表面にあり、バリヤ−となっている。 セラミドなどの細胞間脂質は、角層の水分保持機能として、水分蒸発を抑制し、角層中の水分含有量を維持する。通常15%〜29%の水分を含んでいる。 皮膚の部位によって角層の厚さが異なる。手掌足底では角層がきわめて厚く、200層位ある。それ以外の角層は5〜７層。 角層は、角質細胞 cornified cellが、硬く薄いパイのような板状重なっている。 角質細胞は、表皮の基底細胞がターンオーバーによって上に押し上げられ、有棘細胞、顆粒細胞に変わり、角質層でケラチンからできた角質細胞へと変わった。 角質細胞は扁平で、細胞内小器官はすべて消失し、ケラチン線維で満たされている。 髪の毛や爪は角層の特別な形で、毛や爪の主成分は、ケラチンである。
  表皮 　epidermis	表皮はさらに3層に分かれ、角層の下から、顆粒細胞層、有棘層、基底層がある。 角化細胞 keratinocyteは、基底層で分裂し、角化という分化をしながら上行し、ついには表層から脱落していく。 通常はターンオーバー（表皮が新しく入れ替わるまでの期間）は２〜4週間。皮膚炎や発熱では、ターンオーバー早くなり、正常な角層が作れない状態。 顆粒細胞層 granular cell 顆粒細胞層の細胞質内にケラトヒアリン顆粒 keratohyalin granule を持つ。 有棘細胞層 spinous cell 有棘細胞層 spinous cellの細胞間同士は細胞間橋 intercellular bridge で連なっているように見え、細胞内にはオドランド小体（層板顆粒）Odland body（keratinosome） が出現する。 基底細胞層 basal cell 真皮と表皮の接合部の境界となっている基底層に基底細胞 が1層に並んでいて、基底細胞が分裂して有棘層、顆粒層、角層に順々に置き変わる。 基底細胞 basal cellは、隣接する基底細胞とはデスモゾーム desmosome で結合し、真皮とはヘミデスモゾーム hemidesmosome で接着する。 P2Y2受容体およびP2Y1受容体が多い。 表皮には血管はないので、基底層を透過できないような大きな分子は、組織に入り込めず、基底層は水の移動までも阻止している。 基底層は特殊化したコラーゲン、複数の接着点を持つ糖タンパク質およびプロテオグリカンから成っている。 基底層にあるメラノ細胞で作られるメラニンは有棘細胞に移動する。
  真皮 　dermis	表皮の直下に存在し、表皮を形成する母地となる。 真皮は、乳頭層、乳頭下層、網状層の3つの層に分けられるが、その境界ははっきりしていない。 乳頭層 　papillary dermis 毛細血管と感覚神経終末に富む。 リンパ管の終末も分布し、間質液の圧を調節するとともに、表皮で抗原を取り込んだラングハンス細胞を2次リンパ組織に輸送する役割を担う。 乳頭下層 　 網状層 　reticular dermis 線維成分に富み、下方は皮下脂肪組織に接する。 脂腺、立毛筋、汗腺がある。 免疫細胞（リンパ球・好中球・好酸球・マクロファージ・肥満細胞など）も真皮にある。 線維芽細胞は真皮にあり、創傷時に細胞外マトリックス成分としてコラーゲンやプロテオグリカンなどのグリコサミノグリカン類を産生する。 真皮の間をコラ−ゲン・弾力繊維・血管などが埋めている。一日の皮膚から水分の蒸発量は、大人で約500〜700ml
  脂肪層 Panniculus adiposus	脂肪層は、エネルギーの貯蔵層 太い血管やリンパ管や神経が通っている。 ここに、障害や炎症が起こると広範囲で重症になりがちです。結節性紅斑、バザン硬結節性紅斑、脂肪織炎などは、この層が中心に傷害されて起こる。

  
  
  

  角化 keratinization 表皮の角化細胞 keratinocyteが死んで均質な層状構造になる過程。角化細胞の分化過程である。 層状構造はケラチン線維によって構成される。

  ケラチン線維 keratin filament,tonofilament 表皮細胞の構成タンパクであり、細胞骨格となりデズモゾームと結合する。

皮膚の潤い規定因子

皮脂	皮脂の約95%は皮脂腺由来であり、残り約5%が表皮細胞由来である。これらの皮脂が汗と乳化し皮脂腺を形成し皮膚表面を覆おう。
角層細胞間脂質	皮膚最上層に存在する角質細胞の間の脂質の中で約40%がセラミドであり、直下の顆粒細胞の層板顆粒由来である。
天然保湿因子	角質細胞のケラチン線維を束ねる基質タンパクのフィラグリンが角層内タンパク分解酵素で分解されて出てきた水溶性のアミノ酸である。

■構造と機能

│皮膚の細胞│

→線維芽細胞/角化細胞/メラノサイト

○線維芽細胞 Fibroblast

• 皮膚の真皮 dermisの構成成分：皮膚の機能を保つ上で最も重要な細胞である。
• 創傷時に細胞内マトリックス成分としてコラーゲンやプロテオグリカンなどのグリコサミノグリカン類を産生する。
• 形質転換成長因子-β（Transforming Growth Factor：TGF）は線維芽細胞を活性化する作用を持つ。
• 炎症時に、マクロファージはIL-1を産生して線維芽細胞を増殖させる。増殖した線維芽細胞は類上皮細胞とともに細菌を取り囲み、肉芽腫を形成する。
• 活性化マクロファージから放出される細胞障害性サイトカインのTNF-αは、IFN-γの存在下で線維芽細胞のコラーゲン 合成を抑制する。
• IFN-βは、線維芽細胞から産生され、1種類のみ存在し、IFN-αと同じ受容体に結合する。
• 線維芽細胞の機能は，他の細胞から放出されるbFGFなどのいくつかの因子によって調節を受けている。

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• B2受容体とIL-1受容体が発現。
• PGI2/E2を放出する。
• 神経成長因子NGFを産生、遊離する。
• 糖質コルチコイドは線維芽細胞を抑制する。

○角化細胞 Keratinocyte

• 表皮 epidermisの基底層の幹細胞に由来する。
• 角化という分化をしながら表皮内を上行し、ついには表層から脱落していく。
• 角化細胞は、細胞質内にメラニン顆粒を有しているが、メラニン顆粒はメラノサイトに由来する。
• セラミドを生成し、表皮の角化を司り、角層を形成して物理的なバリヤーになる。
• PGや多種多様なサイトカイン（IL-1、IL-6、ケモカイン、TNF-α、GM-CSF）などを産生分泌し、他の免疫細胞を活性化させるなど免疫応答や炎症反応にも重要な役割を担う。
  
  
• 神経成長因子NGFを産生、遊離する。
• 角化細胞が存在する表皮顆粒層の全域に、カンナビノイドCB2受容体を発現していて、β-エンドルフィンも含んでいる。
  　CB2受容体の活性化がβ-エンドルフィン放出を刺激し、β-エンドルフィンが神経終末のμ受容体に働いて、疼痛を抑制する。[Ibrahim et al., PNAS, 2005, 102: 3093-3098]
• プロオピオメラノコルチン(POMC)は表皮角化細胞からも産生されていることが示されていること、角化細胞の細胞膜にもオピオイド受容体が存在することが示され、皮膚におけるかゆみ病変への関与が示唆される。
  
  
• 角化細胞に、TRPV3やTRPV4が発現していて、暖かい温度を検出にも関与している可能性がある。
• 皮膚の表皮角化細胞のTRPV4は皮膚の温度を感じて、皮膚バリア機能を高めている。TRPV4がβカテニン（タンパク質）を介して細胞間接着分子と結合し、カルシウムを供給することで細胞同士の結合を緊密に保ち、皮膚からの水分蒸発をおさえている。冬の乾燥肌などは、皮膚温が低下してTRPV4の働きが悪くなることも一因と考えられている。　参考1
• 角化細胞に、P2Y₂受容体が高濃度に発現していてる。

○メラニン細胞、メラノサイト melanocyte

• メラニンを形成する色素細胞
• チロシナーゼを有し、血液からのチロシンからメラニンを生成する。
• 毛母基、脂腺、汗腺、真皮、脈絡膜、虹彩、髄膜、子宮小丘などに出現する。
• 表皮内に存在するものを特に表皮メラノサイトと呼ぶ場合がある。
• メラニンは紫外線による体細胞の損傷を防ぐ機能を有する。
• 皮膚に紫外線が照射されると基底層中のメラノサイトが活性化されメラニンを生成し、それが表皮細胞に受け渡されて皮膚が黒く見える。その後ターンオーバーにより、皮膚上部へ押し上げられ垢と共に排出される。
• 日光にさらされると、メラノサイトはメラニンをたくさんつくり出し、その結果皮膚は色が濃くなったり日焼けしたりする。
• 色が白い人の中には、日光に反応してある種のメラニン細胞が他のものよりも大量のメラニンをつくり出す。この不均衡なメラニン産生のために、そばかすが皮膚にできる。そばかすができやすい体質は遺伝します。
• メラノサイトはメラニンを生成する工場的な機能があるのみで、メラニンを貯蔵する細胞ではない。
• メラノサイト刺激ホルモンはメラノサイトのチロシナーゼを活性化させ、メラニン合成を促進する。
  
  

  メラニン、メラニン色素 メラニン は、人体において形成される色素 皮膚の色を決める重要な因子で、量が多いと皮膚色が黒く見える。紫外線による皮膚への影響を防御する機能がある。 黒褐色のユーメラニン（真性メラニン）と、橙赤色のフェオメラニン（亜メラニン）の二種類がある。 皮膚の表皮最下層の基底層や毛髪の毛母などにあるメラノサイトで生成される。 メラニンはタンパク質と固く結合していて、微細な顆粒状をしているが、その生成過程は複雑である。 メラニンは水や全ての有機溶媒に不溶で、きわめて安定である。 メラニン代謝 ：チロシンにチロシナーゼが作用してドーパが形成され、中間体を経てメラニンが形成される。 チロシナーゼはドーパにも働きかけ、ドーパキノン dopaquinoneに変化させる。ドーパキノンは化学的反応性が高いので、酵素の力を借りることなく次々と反応していく。ドーパクロム、インドールキノンへと変化し、最終的には酸化、重合し、黒褐色のメラニンとなる。 チロシナーゼに異常があると白子症を引き起こす。メラニンは体の色の成分であり、白子症とは低メラニン症なので白子症患者の髪や皮膚には色素が少ない。 メラニンは、ホルモン量が増加したために増えることもある。アジソン病、妊娠、経口避妊薬の使用などによってホルモン量が変化することがある。

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