■基礎の基礎

│血管│　←→血流傷害による痛み/虚血性心疾患/

→血管
→血管弛緩・収縮 /血圧調節[血管作動物質/高血圧治療薬]
→血小板凝集・血液凝固 [抗血小板薬/血液凝固関連細胞]
→血小板凝集阻害

---

大循環系	大動脈 aorta→動脈 artery→細動脈 arteriole→毛細血管 capillary→細静脈 venule →静脈 vein→大静脈 vena cava
肺循環	肺動脈 pulmonary artery→肺→静脈 pulmonary vein




動脈 artery	心臓から押し出される血液の流れる血管 中膜の平滑筋と弾性線維により伸縮性と弾性がある。
静脈 vein	心臓へ流れ込む血液の流れる血管 内膜に半月状の静脈弁を持ち、血液の逆流を防いでいる。 静脈は動脈と比較すると、弾性線維組織を欠く。 静脈にかかる血圧は動脈と比較すると低いため、動脈に比べると壁は薄い。特に中膜と内膜が薄い。
毛細血管	細動脈と細静脈とを結ぶ網目状の血管で最も細い血管（5〜20μm）。 毛細血管は内皮細胞と基底膜のみからなる。平滑筋はない。 壁の細胞のすきまを通して、血管内の血液中と組織間で、栄養素、酸素、二酸化炭素、老廃物などの物質交換が行われる。



• 血管は、外膜、中膜、内膜の３層で構成される。

  外膜 tunica adventitia 最も厚い膜

  中膜 tunica media 血管平滑筋、外弾性板

  内膜 tunica intima 内皮細胞、基底膜、内弾性板 静脈弁を含む

  
  

  血管平滑筋細胞 vascular smooth muscle cells：VSMC　←参考1 血管平滑筋細胞は、血管を取り囲むように配列し、動脈系では特に密に存在して中膜を形成する。 血管平滑筋細胞は、ホルモンあるいは血管運動神経の支配を受け、常にある程度の緊張を保っている。 交感神経は、血管平滑筋細胞のα受容体を介して、細胞内カルシウム貯蔵部位からのカルシウム放出や、細胞外からのカルシウム流入を引き起こして、平滑筋細胞内カルシウム濃度を上昇させて、血管を収縮させる。 平滑筋細胞にはL型Caチャネルが多く発現していて、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬で遮断される。 血管平滑筋の収縮・弛緩は、血管内皮細胞から放出される化学物質により制御を受けている。

  血管内皮 endothrial cells：EC 血管内皮細胞は、微小循環を円滑に維持している。 血管の内表面を構成する扁平で薄い細胞の層で、血液の循環する内控と接している。 血管内皮細胞は、アセチルコリン、プラジキニン、サブスタンスＰ、トロンピン、ずり応力などの刺激により、内皮由来血管弛緩因子を放出する。 アセチルコリンやプラジキニンで内皮細胞を刺激すると、内皮細胞においても、カルシウムオシレーションやカルシウムウェーブが観察される。これに際してNOが産生され、血管平滑筋細胞にグアニル酸シクラーゼ拡散してを活性化すると、細胞内カルシウム濃度が低下し、収縮タンパク系のカルシウム感受性も低下する。 血管内皮細胞は、血管緊張、血液凝固、炎症を調節している。 血管内皮からは、血液を凝固させないための多くの抗血栓性物質が産生されている（トロンボモジュリン（TM）、ヘパリン様物質（ヘパラン硫酸）、PGI2（プロスタサイクリン）、NO、 組織プラスミノゲンアクチベータ（t-PA）など）。

  
  
• 内皮細胞由来：内皮細胞自身では、正常な状態なら弛緩因子が優位だが，炎症や低酸素など病的な状態では、収縮因子が出て動脈硬化の発生・伸展に関与する。

  内皮細胞由来血管収縮因子 　endothelium−derived contracting factor： 　EDCF	エンドセリン/トロンボキサンA2/レニン/アンギオテンシンII
  内皮細胞由来血管弛緩因子 　endothelium−derived relaxing factor： 　EDRF	NO/PGI2(プロスタサイクリン）/内皮由来過分極因子（EDHF）/ATP

EDRF

Robert F. Furchgott（1916/6/4〜2009/5/19, ワシントン大学→ニュ－ヨ－ク州立大学の薬理学者、1998年のノーベル生理学・医学賞受賞者）　参考1 血管内皮細胞を傷つけた血管標本を使うと、ホルモンによる血管の拡張が起こらないことを見い出した。 1980年に血管内皮細胞が血管平滑筋を弛緩させる物質を作ることを見い出した。 さらに、アセチルコリン、ブラジキニンなどは内皮細胞から血管平滑筋弛緩物質を放出させることにより平滑筋を弛緩させて、血圧を調節していることを報告し、これらの物質をEDRF（endothelium-derived relaxing factor, 内皮由来弛緩因子）と名づけた。 1987年の総説で、EDRFはNOそのものである可能性を主張し、同じ年にLouis J. Ignarro（1941/5/31〜, NIH→カリフォルニア州立大学ロサンゼルス校、チュレーン大学の生化学者）も、EDRFとNOがその薬理的、生化学的特性がきわめて類似していることから、同様の結論を得た。

Ferid Murad（1936/9/14〜, ヴァージニア大学→スタンフォード大学の薬理学者、1998年のノーベル生理学・医学賞受賞者） MuradはFurchgottの発見に注目し、EDRFとニトロソ化合物が同じようにグアニル酸シクラーゼを活性化してcGMPを上昇させ、同じタンパク質のリン酸化を引き起こすことから、NOあるいは類似のフリーラジカルがEDRFそのものではないかという考えを提唱し、初めてNOが内因性の情報伝達物質として働いている可能性を示唆した。

Salvador Enrique Moncada（1944/12/3〜, 1936/9/14〜, ロンドン大学、ウェルカム研究所の薬理学者） 1987年に内皮細胞がブラジキニンの刺激により放出するNOを化学発光を使うことによって初めてとらえることに成功し、EDRFとNOがその薬理的、生化学的特性がきわめて類似していることと合わせて、EDRFはNOそのものであることを示した。 Moncadaだけでなく、Furchgott↑やIgnarro↑やSalvador Enrique Moncada（1944/12/3〜, 1936/9/14〜, ロンドン大学、ウェルカム研究所の薬理学者）もそれぞれ独自に、EDRFと一酸化窒素が同じ物質であることを決定づけた。 これら３人の研究者は，一酸化窒素とEDRFがいずれも数秒で分解し，同じ条件で安定し，一連の同じ化学処理で活性がなくなることを見いだした。




エンドセリン endothelin : ET　←→エンドセリン受容体 強い血管収縮作用を持つ内皮細胞に含まれるポリペプチド 1988年にブタ大動脈の血管内皮細胞培養上清から強力な血管収縮作用をもつ物質として発見された生理活性物質。 21個のアミノ酸で構成され、分子内に2個のジスルフィド結合を有する。203個のアミノ酸より成る前駆体がプロセッシングされることにより生成する。 柳沢正史先生（テキサス大学）が筑波大大学院当時に 血管収縮因子としてのエンドセリンを同定（Nature,1988.PNAS,1988.） エンドセリンのペプチド異性体、エンドセリン受容体、酵素変換エンドセリンを次々と同定、機能解析（PNAS,1989.Nature,1990.など） 遺伝子ノックアウトマウスによる一連の実験で、エンドセリン経路が神経堤由来組織の胚発生において重要であることを示唆（Cell,1994.） エンドセリンとその受容体の突然変異が先天性巨大結腸症を引き起こし、ヒトの神経堤関連先天性疾患にも関係していることを導いた（Cell,1994） 摂食行動を支配するオレキシンを発見（Cell,1998.） その後の研究でそれが睡眠をも支配することを明らかにした（Cell,1999）*。 エンドセリンには3種類あり、エンドセリン受容体は２種類(ETAとETB)、両者の構造は非常に類似していますが、3種類のエンドセリンに対する親和性は異なる。 ET-1 内皮細胞で産生されるのは ET−1 のみ。心・血管系に対する強力な作用を有するため、発見当初から ET−1 の循環調節への関わり、さらにはさまざまな高血圧や虚血性循環器疾患の病因または増悪因子としての役割が注目されてきた。 ETA受容体 ET-1やET-2に対して高い親和性を示す。 主に平滑筋細胞に存在し、血管収縮および細胞増殖に関係する。 ETB受容体 ET-1、ET-2、ET-3のいずれに対しても類似した親和性を持つ。 内皮表面に発現しているとともに、脳および腎臓内の線維芽細胞や平滑筋細胞にも存在する。 健康な人のET-1濃度は非常に低く、血管収縮を適切なレベルに維持するのに役立っている。しかしET-1濃度が高くなると、血管収縮が 強まり、肺血管の肥厚が生じる。その結果、肺血流量が減少し、呼吸困難や、右心室肥大などの心臓障害が起こります。さらに、このような病気の状態では、受容体のアップレギュレーションにより、平滑筋細胞のETAとETB受容体が増加している。 ET-1は、肺血管内で特に強い血管収縮物質であり、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の発症や進展に関与している。実際、PAH患者では血漿中と組織中のET-1濃度が上昇しており、その濃度はPAHの重症度に比例している。特に、PAHのうち原発性肺高血圧症（PPH）では顕著。




• 血管が損傷を受けると、1. 血管収縮　2. 血小板血栓の形成　3. 血液凝固が起こり止血される。
• 血管収縮は、疼痛や組織損傷による神経反射、損傷血管の直接的局所的な収縮、損傷組織から放出された液性因子、血小板から放出されたトロンボキサンＡ2などによって引き起こされる。

■物質	│血管作動物質│血圧調節物質│　←→発痛物質/炎症/循環中枢

• 血管の収縮は、循環している血管収縮物質と血管弛緩物質との相互関係により正常に調節されている。

  血管収縮作用 　→血圧上昇↓ ←→頭痛の治療	ノルアドレナリン/アドレナリン/バゾプレッシン/セロトニン/PGF2/PGG2/PGH2/トロンボキサンＡ2/NPY/エンドセリン/チラミン/（酸素）フェリプレシン 　レニン-アンギオテンシン系：RAS系
  血管弛緩作用 　→血圧下降 ←→降圧薬	NO/CGRP/SP/ブラジキニン/PGE2/PGI2/ロイコトリエン/ヒスタミン/VIP/ANP 　カリクレイン-キニン系：血漿KK系 　←→高血圧治療薬
  血管透過性亢進作用	SP/ヒスタミン

  
  
  

  フェリプレシン（オクタプレシン®） バゾプレシンの誘導体 血管収縮作用は：主として毛細血管系の静脈側に作用するため、組織酸素圧の低下を来さず、アドレナリンよりも局所障害性が少ない。 歯科用シタネスト-オクタプレシン Citanest-Octapressin for Dental Use）1ml中　[塩酸プロピトカイン：30mg] + [フェリプレシン：0.03単位] 局所麻酔としてアドレナリン含有リドカインを使用できない患者に、プロピトカインと併用されて用いられる。アドレナリンと異なり、心室細動の危険性を伴うことなく、血管を収縮させる。

　[昇圧反応]　←→昇圧物質

レニン・アンギオテンシン系 renin-angiotensin system：RA系（＝ACE－AII 系） レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系 RA-aldosterone system：RAA系 　←→ ACE2－Ang-1-7系/KK系 レニン・アンジオテンシン系は血圧と体液量の調節系 レニン・アンギオテンシン系は、腎血流の減少によって作動される、強力な血圧上昇機構である。 体内のNa+量は、主にレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系により調節される。Na+を体内に貯留させ循環血液量を増やす。 血管平滑筋を収縮させ血圧を上昇させる生体の代表的な昇圧系ホルモンである。 高血圧の成因、維持や、動脈硬化の発症、進行に重要な役割をはたしている。 循環ホルモン系であるだけではなく、心臓、血管系全体のホメオスターシスとリモデリングに重要な役割を演じている。 アンギオテンシノーゲン 　 ↓←レニン（腎） アンギオテンシンI [Ang-(1-10)] ACE2 →→→→ Ang-(1-9) 組織のキマーゼ→↓←ACE（肺、血管内皮） EP↓ACE アンギオテンシンII [Ang-(1-8)] ACE2 →→→→ Ang-(1-7) ↓ ↓ アンギオテンシンII受容体 Mas受容体 主として肝臓で作られるアンジオテンシノーゲンが、血液中に分泌され、腎皮質の傍糸球体細胞から分泌されるレニンにより、アンギオテンシンIになる。 アンギオテンシンIがACEによってアンギオテンシンIIへと転換されると、昇圧反応が起こる。 アンギオテンシンIIがアルドステロンの合成・分泌を促進し、ADHとACTHの分泌が促進されると、飲水行動の誘発等の反応が引き起こされることによって昇圧反応となる。 循環系ＲＡ系 循環血液中で、肝で合成されたアンギオテンシノーゲンが、腎で分泌されるレニンによりアンジオテンシンIに変換される。 アンギオテンシンIは肺や血管内皮細胞にあるACEによりアンギオテンシンII変換される。 組織RA系 血管、腎臓、脳、副腎、卵巣などの局所で産生されたアンギオテンシノーゲンが、局所で産生されたレニンによりアンギオテンシンIに変換される。 アンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへは、局所のACEあるいはキマーゼによって変換される。 アンギオテンシンIの分解はペプチダーゼによりアンギオテンシンIII、アンギオテンシンIV、アンギオテンシンに分解される。 アンギオテンシン、アンジオテンシン angiotensin 　←→ACE/ACE阻害剤/アンジオテンシンII受容体拮抗薬→アンギオテンシンI/アンギオテンシンII/アンギオテンシンIII Irvine Heinly Page（P 1901/01/07〜1991/06/10, Cleveland Clinic）らとEduardo Braun Menéndez（1903/1/16〜1959/1, ブエノスアイレスの生理学者）らが別々にレニンにより昇圧作用をもつ物質を同定し、各々angiotonin、hypertensinと名づけた。その後の検討からどちらも同一物質であることが判明し、1958年に両者の名前を組み合わせてangiotensinと命名された。 アンギオテンシンI angiotensinI：AI、ANGI デカペプチド（アミノ酸10個からなるポリペプチド） アンギオテンシンⅠは活性がなく、活性のあるアンギオテンシンIIの前駆物質である。 レニンがアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシンIを生成する。 アンジオテンシンIは、主に肺（や血漿、腎）のアンギオテンシン変換酵素（ACE）により、アンギオテンシンIIに変換される。 アンジオテンシンIのC末端から2個のアミノ酸（ヒスチジン・ロイシン）を切断して、アンギオテンシンIIとなる。 アンギオテンシンII angiotensinII：AII、ANGII 　←→ACE/アンギオテンシン受容体/アンジオテンシンII受容体拮抗薬 強い生理活性を示す、オクタペプチド（8個のアミノ酸よりなるポリペプチド） 内皮細胞由来血管収縮因子EDCF 昇圧作用を持つ生理活性物質 アンギオテンシン変換酵素（ACE）によってアンギオテンシンIからつくられる。 細動脈の収縮作用と副腎皮質におけるアルドステロン合成促進作用を示すことから、腎血管性高血圧や低レニン性高血圧の診断や病態解明に有用である。 　[作用] 血管収縮と血圧上昇：血管平滑筋のAT1受容体に作用して、血管を直接収縮させる。 低濃度では特に輸出細動脈を選択的に収縮させるが、高濃度では全身の血管を収縮させる。 副腎皮質からのアルドステロンの生成･分泌促進作用を介して血圧を上昇させる。 交感神経節後終末を刺激してノルアドレナリンの放出を促進する。 下垂体に働いて、バソプレッシンとACTHの分泌を促進する。 脳弓下器官 subfornical organ に作用して飲水行動に関与する。 アンギオテンシンIIには昇圧作用のほかに心血管再構築促進作用がある。 アンギオテンシンII受容体にはAT1とAT2のサブタイプがあり、AIIの作用の大部分はAT1受容体を介している。 アンギオテンシンIIの生成を抑制するACE阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬が高血圧治療薬として用いられている。 アンギオテンシンIII angiotensinIII：AIII、ANGIII ヘキサペプチド（アミノ酸6個からなるポリペプチド） アンギオテンシン-（1-7）：Ang-(1-7) 血管弛緩、血圧低下、Na利尿、血管平滑筋の増殖抑制、心機能保護など ACE2がアンギオテンシン II をAng-（1-7）に変換する。 従来の「RA（ACE－AII）系」が昇圧系であるのに対し、「ACE2－Ang-(1-7)系」はRA系に拮抗する降圧系である。 Mas-related G-protein coupled receptor：アンジオテンシン-（1-7）の機能的受容体 レニン renin 腎臓の糸球体傍細胞 juxtaglomerular apparatusが分泌するホルモンであり、プロテアーゼである。 1889年にRobert TigerstedtとPer Bergman（カロリンスカ）がウサギの腎臓の抽出液からレニンを発見し、ウサギに注射すると血圧を上昇させることを確認した。 アンギオテンシンの産生に関わり、レニン-アンギオテンシン系（RA系）を活性化する。 レニンは血中のアンギオテンシノーゲンに作用し、アンギオテンシンIを遊離する。 血液循環量の増加、血圧上昇によりレニンの分泌は抑制され、レニン-アンギオテンシン系の働きが低下する。このようにレニン-アンギオテンシン系は血液量の保持と、血圧上昇作用により血液の循環調節機構を形成している。 1983年に、筑波大学の村上和雄教授が「ヒト・レニン」の遺伝子解読に成功した。

チーズ効果 チーズに含まれているチラミンによって起こる昇圧作用。 チラミンは交感神経細胞内へ取り込まれると、ノルアドレナリンの放出を促進し、間接的に血圧や心拍数の上昇などの作用を引き起こす。 1960年代にイソニアジドなどのMAO阻害薬を服用している患者で、チラミン含有量の高い食物を摂取後に異常な血圧の上昇が確認された。 通常チラミンは腸管壁に存在するMAOによって代謝され不活化される。しかし、MAO阻害薬はチラミンを不活化されることなく体内に吸収されるので、神経終末からのノルアドレナリン放出促進、カテコールアミン類の代謝阻害などを生じ、チーズ効果が発現する。 MAOには、A型とB型があり、A型は小腸壁に多く分布しチラミン等のモノアミンを代謝し、Ｂ型は脳内に多く分布しドパミン等のモノアミンを代謝する。 通常はチラミンを多く含む食品を摂取しても、小腸壁のMAO-Aによって代謝されるので問題がない。 非選択的MAO阻害薬やMAO-A阻害薬では、チラミン含有量の高い食品の過剰摂取に注意が必要となる。 MAO-B阻害薬では、高用量投与しなければチーズ効果は生じない。

---

■侵害受容反応

│血液凝固│血液凝固関連細胞│

■構造と機能

• 血液凝固の調節
• 血管内皮細胞は血液凝固を調節している。

  系	凝固抑制（血栓抑制）	凝固促進（血栓促進）
  血液凝固系	ヘパリン様物質、TFPI、トロンボモジュリン	組織因子
  線溶系	t-PA	PAI-1
  血小板系	PGI2、NO	vWF、PAF

○血小板 Platelet，Thrombocyte　←→血小板凝集/血小板凝集阻害作用/抗血小板薬/PAF/PDGF

1842年	Alfred Donne（1801〜1878, パリ大）が血液の成分を記載したが、「globulins du chyle（血小板は血漿からできた球形の成分）」だと勘違いしていた。
1874年	Sir William Osler（P 1849〜1919, アメリカ、内科医、医学教育者）がロンドン留学中に血小板の血栓形成作用を発見をした。血小板は血管内では散在しているが、血管外では偽足を出して凝固することを報告した。後に血小板と呼ばれるようになった。

• 血小板活性化因子（PAF）によって活性化され、TXA2を産生し、血小板凝集作用などの作用を発揮する。
• 血小板には、アラキドン酸を代謝する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（COX）や12-リポキシゲナーゼが存在する。
• 血小板はアスピリンの感度が高く、低用量で抗血栓に、高用量では血小板だけでなく、血管壁からのPGI2生産も抑制し、PGI2/TXA2比が低下する結果、抗血栓作用が失われる。　←→アスピリン・ジレンマ
• 血小板にはCOX-1のみ存在し、C0X-2は存在しない。しかし無核のため、阻害されたCOX-1を再生できない。
• COX-1阻害作用のあるNSAIDsは血小板凝集阻害作用を示す。
• C0X-2選択制の強いNSAIDsはCOX-1を阻害しないので、血小板凝集作用は阻害されない。したがって心筋梗塞を起こしやすい。
• 血小板の寿命は約7〜10日とされているので、出血が予想される手術をする前には、2週間ぐらい前にアスピリンなどを中止することが望ましい。
• ヒトの血小板にはPAR-1，PAR-4が発現している。血小板凝集反応において、低濃度のトロンビンで、PAR-1が活性化され，PAR-4は補完的な役割を担っている。
• マウス血小板では、PAR-3が主要な役割を果たしている。
• 血小板は、セロトニンの貯蔵庫である。セロトニンを取り込ませるトランスポーターも備えている。また、モノアミンオキシダーゼ MAOを含有していて、セロトニンの代謝、分解にも寄与している。
  
  

  血小板活性化因子　platelet activating factor：PAF　←→血小板 =1-O-アルキル-2-アセチル-snグリセロ-3-ホスホコリン グリセロリン脂質にPLA2が作用してアラキドン酸などの脂肪酸と同時に、リゾリン脂質やリゾPAF（lyso-PAF）が生成され、アセチルトレンスフェラーゼによってリゾPAFにアセチル基が導入されPAFが生成される。 PAFは、1-O-アルキル-2-アセチル-グリセロールに、CDP（シチジン三リン酸）-コリンが作用しても、生成される。 PAFは、好塩基球、肥満細胞、単球・マクロファージ、好中球、好酸球、血管内皮細胞、血小板など、広範な細胞から放出される。 血小板凝集作用、血管透過性亢進作用（ヒスタミンより強力）、平滑筋収縮作用（気管支収縮、回腸収縮）、白血球浸潤作用、好酸球の遊走作用、血圧降下作用がある。 血漿中では、速やかに分解され、半減期は、約30秒。 PAFは、血小板凝集活性のもっとも著明な脂質メディエーターとして同定されたが、その後、好中球、マクロファージ、単球系細胞、好酸球などの強力な活性化因子であることも判明している。 アラキドン酸が遊離する時に、PLA2によって、細胞膜のリン脂質に含まれる1-O-アルキル-2-アシル-GPC（GPC：glycerophosphocholine：グリセロホスホコリン）も加水分解され、リゾPAF（1-O-アルキル-GPC）が生成され、それがさらにアセチルトランスフェラーゼによって、PAFが生成される。 病態生理学的には、全身アナフィラキシーや急性肺損傷の主要な増殖因子である可能性が示されてる。 PAF受容体 1991年に清水孝雄先生（東大生化学教室）達が世界で初めてPAF受容体のクローニングに成功した。 PAF受容体は1種類しか存在しない。 Gタンパク共役型7回膜貫通構造を有し、PLC活性化、cAMP低下、P13-K活性化、MAPキナーゼ活性化などを介して種々の細胞の活性化に寄与していると考えられている。

  血小板由来増殖因子 platelet-deriyed growth factor: PDGF 　←→サイトカイン/受容体型チロシンキナーゼ 血管内皮細胞や血管平滑筋細胞、マクロファージなどの間葉系細胞で産生される。 トロンビンやPMA、TGF-β、アンジオテンシンIIがPDGFの産生を刺激する。 線維芽細胞や血管平滑筋細胞の遊走因子として働くばかりでなく、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞で産生された後、オートクリン的あるいはパラクリン的に血管平滑筋細胞の増殖を刺激する。 PDGFのＢ鎖は発がんや腫瘍の成長にも関わっている。最近では動脈硬化巣でPDGFが強く発現していることや、血管平滑筋細胞の中膜とIV型コラーゲンの合成を促進することも知られている。特に、バルーン障害後の新生内膜での血管平滑筋細胞の遊走や増殖が抗PDGF抗体で抑制されることから、PTCA（経皮的冠動脈形成術 percutaneous transluminal coronary angioplasty）後などの再狭窄でのPDGFの役割が注目されている。 脳の発達、卒中等の傷害、末梢神経や腎の再生においても、PDGFはや転写因子が重要な制御因子となっている。参考1←→ノックアウトマウス（富山大学病態病理学教室　笹原正清教授）

  血小板凝集作用 platelet aggregation　←→血小板凝集阻害作用/NSAIDs 血小板凝集には、血小板凝集阻害と血管拡張を担うプロスタサイクリン（PGI2)と血小板凝集促進・血栓形成と血管収縮を担うトロンボキサンが協調する。 血小板の表面は糖タンパク質で覆われ、血管内皮細胞は陰性荷電を帯びているので、正常な血管内では血小板と血管内皮細胞は結合しない。 血小板が凝集して形成される一次血栓（血小板血栓）は、不安定で、剥がれ易い。血小板凝集で形成される血小板血栓は、不安定なので、血液凝固反応により、フィブリン網が形成され、血小板血栓は、補強される。 血管壁が損傷すると、血管内皮細胞下組織のコラーゲンが露出し、コラーゲンに血漿中のvon Willebrand因子が結合する。なお、血液中の凝固因子が、血管内皮細胞下組織のコラーゲンに接触すると、内因系血液凝固が、開始される。 活性化された血小板では、開放小管系を介するCa2+流入や、貯蔵Ca2+の放出が起こり、細胞内Ca2+が、上昇する。その結果脱顆粒が起こり、濃染顆粒（密顆粒）のADPやセロトニンが、細胞外に放出される。 細胞内Ca2+濃度上昇の原因 コラーゲンなどの刺激により、細胞内のホスホリパーゼA2（PLA2）が活性化され、トロンボキサン2が放出され、トロンボキサン2は細胞内Ca2+を上昇させる。 PGやアデノシンニリン酸（ADP　→P2Y12受容体）刺激を介したcAMPの活性化が細胞内Ca2+を上昇させる。 セロトニン刺激によるIP3活性化が細胞内Ca2+を上昇させる。

  血小板凝集阻害作用 antiplatelet aggregation activity 抗血小板作用 antiplatelet effects、抗血栓作用　←→血小板凝集/抗血小板薬↓/NSAIDs 血小板凝集作用↑ 血小板凝集阻害作用 セロトニン、PGG2、PGH2、TXA2 PGI2/PGE1 アスピリンは解熱鎮痛剤として用いられていた服用量よりも、はるかに少ない投与量において抗血小板作用が顕著に起こるため、虚血性心疾患の予防効果が期待されるようになった。　←→アスピリン・ジレンマ NSAIDsを適正に使用すると、心筋梗塞27％、脳梗塞22％とそれぞれ発症危険度が減少するという報告もある。 アスピリンはCOX-1を阻害し、トロンボキサン2（TXA2）の生成を抑制し、血小板の二次凝集を抑制する。 血小板の寿命は約7〜10日とされているので、出血が予想される手術をする前には、2週間ぐらい前にアスピリンなどを中止することが望ましい。 C0X-2選択制の強いNSAIDsはCOX-1を阻害しないので、血小板凝集作用は阻害されない。したがって心筋梗塞を起こしやすい。

  
  

Pain Relief

�