■基礎の基礎

│内臓ー消化管│　←→内臓感覚/内臓痛/腹痛/内臓器官へのがん浸潤による痛み

●腸神経系 Enteric Nervous System；ENS

• 腸管は第三の自律神経系である腸管壁内神経系を有する。
• 消化管運動や分泌は内在神経と外来神経により制御されているが、消化管を直接支配する完全な反射回路をもっているので、脳や脊髄からの指令がなくとも、独立して基本的な諸機能を果たす。
• 小腸には１億個ほどの神経細胞があり、中枢とをつながる神経は、2千個しかない。
• 内在性の腸管神経叢は、脊髄にも匹敵する神経細胞とその発達した網目構造を持ち、 内在性知覚神経、介在神経、運動神経などから構成される内在性の反射回路が腸管神経系内に形成され、興奮性神経と抑制性神経が調和を保ちながら統合的に機能している。
• 壁内神経節の神経の突起は神経節間を結び、かつ筋肉や分泌上皮や血管に延びている。
• これらの神経節が障害されると無神経節性巨大結腸症 Hirschesprung病や食道アカラシアとなる。

○内在神経、腸内神経叢=壁内神経叢　←→外来神経/神経叢

• 腸神経叢にはアミン、アミノ酸、ペプチド系などの中枢神経に存在するほぼ全ての神経伝達物質を含み、消化管運動は内在神経の活動によって制御されている。
• カハール間質細胞も消化管運動に関与している。

  アウエルバッハ神経叢 Auerbach's plexus myenteric plexus 筋層間神経叢	Auerbach Leopold (1828〜1897, ドイツの神経解剖学者）が発見した。 腸壁の縱走筋と輪状筋の間に存在する。 腸の平滑筋を収縮させて蠕動運動と分節運動 segmenting movement を調節する。 自律神経系の支配を受けており、副交感神経は効果器を興奮性に支配し、交感神経は効果器を抑制性に支配する。
  マイスナー神経叢 Meissner's plexus myenteric plexus 粘膜下神経叢	Georg Meissner (1829/11/19〜1905/3/30, ドイツの解剖学者、生理学者）が発見した。 腸壁の粘膜下層に存在する。 粘膜の機能（分泌や吸収）を制御する。

  
  

  内在性感覚ニューロン intrinsic primary afferent neuron：IPAN IPANは小腸・大腸の生理、および病態生理に大きく関わる。　ではない。 腸管反射は、IPANから始まる。機械的刺激および化学的刺激に反応して、管腔内情報を伝達する特殊なニューロンである。 IPANは壁内で介在ニューロンおよび運動ニューロンと結合して、壁内の運動 反射、分泌反射、血管運動反射の回路を形成している。 IPANは特徴的な形態を有する（DogielⅡ型）。それらは粘膜内に神経終末を有し、筋間神経節および粘膜下神経節に結合している。 IPANの活動電位持続中のカルシウム流入は、緩徐な過分極後のカリウム電流を作動させる。その電流は、後続の活動電位の発生およびIPANの興奮性に重要な影響を与える。 粘膜に化学的および機械的刺激が加わると、まず腸管内分泌細胞からセロトニンが放出され，続いてIPANが刺激される。 腸が炎症を起こすと、IPANの興奮性および知覚伝導が変化する。炎症状態が消失しても変化した興奮性は持続する可能性があり、過敏性腸症候群のような機能性腸管障害をきたすことがある。 IPANの情報伝達には、セロトニン受容体の関与が考えられている。

  
  

  カハールの間質細胞（カハールの介在細胞）Interstitial cells of Cajal：ICCs 胃・腸平滑筋の筋間神経叢に分布する細胞。 Santiago Ramon y Cajal（P 1852-1934, スペインの神経組織学者）が消化管筋層に存在する原始的な神経細胞として報告した。 Thunebergが1982年に、形態学的観察からICCが消化管運動のぺ一スメーカー細胞であるとの仮説を提唱した。 ICCには少なくとも2種類の機能および形態の異なるタイプが存在する。 一つは消化管平滑筋に特徴的な律動的自動運動のペースメーカーである。活動電位を発生し、消化管運動のペースメーキングにはICCが関与する。 他のグループは平滑筋と神経との間に介在して神経からの神経伝達の調節に関与している。 興奮性：サブスタンスP受容体やムスカリン受容体M2を発現している。 抑制性：一酸化窒素NOより活性化される。cGMPを産生するグアニレートシクラーゼも発現している。 消化管間質腫瘍 Gastrointestinal stromal tumor：GISTは、ICCが異常な増殖を起こす腫瘍。 1998年に廣田によりGISTにおけるKITレセプターの発現、c-kit 遺伝子の機能獲得性突然変異が報告されて以来、GISTは消化管固有筋層に存在するICC由来、ないしはICCへの分化を示す特殊な腫瘍であると考えられるようになった。 ICCはがん原遺伝子c-kitを発現し、その産物c-Kitレセプター依存性に分化、増殖する。 c-kit遺伝子は受容体型チロシンキナーゼ（KIT）をコードし、そのリガンドはstem cell factor（SCF）である。 正常のKITは、2分子のサイトカインが結合して活性化し、細胞の増殖を引き起こす。一方、GISTでは、このKITに異常が認められる。そのため、これらの異常なKITはサイトカインによる刺激がなくとも常に活性化し、その結果細胞の異常な増殖が起こる。

○外来神経 [遠心性ー自律神経]　←→外来-求心性神経/内在神

• 消化管平滑筋や粘膜は交感神経系および副交感神経系による強い二重支配を受けている。
• 平滑筋や粘膜への直接的神経支配と、壁内神経叢のニューロンへのシナプスを介した支配とがある
• 外来神経の数は内在神経に比べて極めて少ない。

  副交感神経	消化管の活動を活性化する。 →迷走神経 咽頭以下の頸・胸・腹部の内臓に分布する。 骨盤神経 pelvic nerve 第2〜4仙髄に細胞体がある。 排尿の第一段階（不随意）：膀胱壁筋の収縮、内尿道括約筋の弛緩 仙骨神経 sacral nerve 下部結腸や直腸を支配している。
  交感神経系	脊髄側角に交感神経（節前ニューロン）の細胞体がある。 節前線維は脊髄神経とともに前根を通って、交感神経幹に入る。 交感神経幹（脊椎傍神経節）、あるいは、椎体の近傍にある神経節（椎前神経節）で、節後ニューロンとシナプス接続する。 消化管の活動を抑制する。 →心臓神経 →大内臓神経 →小内臓神経 下腹神経 hypogastric nerve 第1〜第3腰髄側角に細胞体がある。 腸間膜神経節と腹腔神経節 蓄尿：膀胱壁筋の弛緩、内尿道括約筋の収縮

○外来神経 [求心性神経]　←→外来-遠心性神経/内在神

• 遠心性の交感神経あるいは副交感神経と共に走行して、後根から脊髄および延髄に入る。

  迷走神経 迷走神経の90%は、求心性神経である。 迷走下神経節（迷走神経節状神経節、nodose ganglion）を経由して、延髄の弧束核に終止し、内臓の情報（内臓感覚）を伝える。

  上心臓神経 superior cervical cardiac nerve 下心臓神経 inferior cardiac nerve 中心臓神経 middle cervical cardiac 下心臓神経：第1〜7胸髄の側角に細胞体がある。 上頸神経節、下頸神経節を経由した後、上頸心臓枝、下頸心臓枝、胸心臓枝を伝わって、心臓神経叢に至る。 心臓神経叢からの心臓への分枝が心臓神経

  →大内臓神経

  →小内臓神経

  骨盤神経 骨盤内臓

○消化管の生理活性物質ー伝達物質

• アセチルコリン、セロトニン、タキキニン、ボンベシン、GABA、エンケファリン、ソマトスタチン、CCK、CGRP、VIP、GRP、GLP、NO、PACAPなど

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○内臓感覚　visceral sense, splanchnesthesia
　←→内臓痛/腹痛/内臓器官へのがん浸潤による痛み

英語表現	「gut feeling」は、内臓感覚でも、腸感情でもなく、「直感、予感、本能的な感覚、虫の知らせ！」*
日本表現	「腹黒い」「腹が立つ」「腹の内を探る」「腹わたが煮えくり返る」「吐き気を催す」「虫酸が走る」「飲めない（話）」「喰えない（奴）」など、消化器の言葉を使っていろいろな感情・情動を表現している。また、正しい日本語表現ではないが、若者は怒りを「むかつく」と消化器症状で表現する。



• 神経生理学における「内臓感覚」

  体の内部の臓器（腹部、胸部、頭部，筋肉、骨など）から生じる感覚 意識に上る内臓感覚としては、内臓痛、灼熱感、圧迫感食欲、空腹感、口渇感、悪心、尿意、便意などがある。 内臓からの多くの情報（体温、血圧、血液の浸透圧、pH、血糖値など）は、意識に上らないが、反射調節に関わっている。 内臓に分布した神経で、内臓の状態（動き、炎症の有無など）を神経活動の情報として感知し、脳で処理する仕組み 内臓からの求心性刺激は自律神経線維と共に走行し、中枢に送られる。 内臓感覚が皮膚感覚に比べて、どの部位から生じたのかはっきりしないのは、これを中枢に伝える求心性神経の支配領域が広くて、対象を特定できないからである。 内臓感覚に伴って不快感が起こり悪心や発汗、低血圧などの自律神経系の症状が現れることがある。

  
  
  
• 三木成夫先生（解剖学者）による「内臓感覚」

  人間の身体は、感覚や運動を司る「動物器官」と、栄養や生殖を司る「植物器官」からなる。 動物系は、身体の壁をつくるので「体壁系」とも呼ばれる。神経系、筋肉系、外皮系が「体壁系」に属す。 植物系は、身体の内部に蔵されるので「内臓系」とも呼ばれる。腸管系や心臓を中心とする血管系などは「内臓系」に属す。 「内臓感覚」：内臓の不快が思考の不快に“化ける”ゆえんは、「仏教でいうところの、煩悩をもたらす『無明』の世界は、実は、こうした内臓界のことをいったのではないか」とも述べています。 お酒を飲み過ぎたとかで、胃腸の具合が悪いと、憂鬱になったりするのは、そういう心の動きは、基本的には内臓の動きにのっとっている。 植物神経系の内臓の中にも、動物神経の系統が侵入していく。逆に血管のような植物神経系の臓器も、動物神経系の感覚器官の周辺に介入している。内臓も脳とのつながりをもっているので、何らかの精神的なショックを受けて、胃が痛くなるとか、心臓がドキドキする。 人間の心の動きは、脳ではなく、基本的には内臓の動きにのっとっている。

  
  
  
• 福土審先生（心療内科医、神経科学者）による「内臓感覚」←amazon

  IBSの病態を解明するために、バロスタットを使用して、消化管の運動と知覚の測定をして、これまで難しかった被験者の感じている内臓感覚を解析した。 スプラリミナル 意識に上る内臓感覚 空腹感、満腹感、腹痛、腹部膨満感 サブリミナル 脳には信号が入るが、意識には上らない感覚 脳が消化管をコントロールしていると考えられてきた従来の考え方に対して、消化管も脳をコントロールしていることを示した。←→脳腸相関 進化的にも、脳よりも古い組織である消化管には、内在神経系があり、脳の支配がなくても機能しうる。 消化管と脳は相関関係をもっているという事実を明らかにしようとした。 内臓感覚が情動を生みだす。 日本語でも、「腹を割って話す」「腹黒い」「はらわたが煮えくり返る」「腑に落ちない」というように、感情の座を「腹・腸」に置く傾向がみられる。 意志決定に脳だけではなく、身体情報が関わっているが、その中でも、その中でも、内臓感覚が重要であるとした。「第六感」は内臓感覚をもとにしている。←→ソマティックマーカー仮説 情動形成に、身体、特に内臓感覚が寄与する。赤ん坊の時、空腹時に母乳が腸に来たれば快く、腸がいつまでも空虚であれば不快である。これらの点私的な体験が、脳に回路として形成される。そして、母親の笑顔と授乳の満足、快感が脳の中で関係づけられていく。

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「セカンド・ブレイン‐腸にも脳がある‐」（マイケル・ガーシュン著、小学館）などでも紹介されているように、腸は「第二の脳」および「粘膜免疫機構」を持つソフィスティケイトされた非常に賢い器官!

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