□様々な痛み

│中枢性疼痛 Central pain│　←→神経因性疼痛ー求心路遮断痛ー神経損傷　参考1/2

脳または脊髄に障害があり、 末梢の侵害受容器からの入力がなくても、 あたかも受容器が強く刺激された時に生じるような激しい疼痛




1938年	George Riddoch*（1888〜1947、ロンドンの神経学者、Headの共同研究者）が、中枢痛を「spontaneous pain and painful overreaction to objective stimulation, resulting from lesions confined to the substance of the central nervous system, including dysesthesia of a disagreeable kind.」と定義した。
[IASP]	Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the central nervous system.




○脊髄損傷性疼痛 ○脊髄空洞症 ○脊髄癆 ○脊髄損傷後藤痛 ○頸椎症性脊髄症 ○延髄空洞症 ○延髄外側症候群 ○多発性硬化症 ○脳卒中後痛

脊髄の障害による対麻痺性疼痛症 有痛性感覚脱失 医原性のニューロパシックペイン

　[臨床的特徴]

• 疼痛は神経系の障害によって生じるか、神経障害直後ではなく、しばしば時間をおいて出現する。
• 疼痛は、異常がある部位に生じることが多い。
• 疼痛は、自発性定常痛（灼熱痛）、間欠性電撃痛、誘発痛の3種類の要素に分けられる。
• 疼痛は、脊髄視床路およびその大脳皮質への投射路の機能異常と関連して出現し、時に交感神経系の機能異常を伴うことがある。
• モルヒネや従来の鎮痛薬は通常無効で、抗てんかん、抗うつ薬、バルビタール系薬剤などが有効であることがある。
• 局所麻酔薬の投与が有効なことがあり、特に誘発痛がある場合には、交感神経ブロックが有効なことがある。
• 神経ブロックが有効な部位に神経切除術などの外科的治療を加えても永続的効果は得られないが、間欠性電撃痛、誘発痛は軽減する場合がある。
• 自発性定常痛には、脳深部電気刺激療法が有効な場合がある。

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○脊髄損傷性疼痛 Spinal cord injury (SCI) Pain, Pain after spinal cord injury
　←→脊髄損傷モデル 　参考ー1/2/3

• 代表的な中枢性疼痛ではあるが、神経障害性疼痛以外に、侵害性疼痛も含まれる。
• 脊髄損傷における疼痛発生率
  　Philip J. Siddal (Royal North Shore Hospital, Sydney)や他のグループによる研究は、脊髄損傷後６ヵ月に発生した神経因性疼痛に関する最も体系的で系統的な研究の一つである。100人の脊髄損傷者のうち、40％が筋骨格痛を訴え、36％が損傷レベルにおける神経因性疼痛を、19％が損傷レベル以下における神経因性疼痛を訴えている。結論的に言えば、全体の64％が何らかの痛みを抱えており、55％が神経因性疼痛と規定しうる痛みを、そして21％が厳しい痛みを抱えている。
  
  IASPの脊髄損傷後痛の分類案
  （Siddall, P.J., Yezierski, R.P. and Loeser, J. D. (2002) Taxonomy and epidemiology of spinal cord injury pain. In: Yezierski, R.P. and Burchiel, K. (eds.) Spinal cord injury pain: assessment, mechanisms, management, Progress in Pain Research and Management, Vol. 23, IASP Press, Seattle, pp 9-23.）

  型	系統	特異的構造・病理
  侵害受容性	筋・骨格	骨、関節、筋肉の損傷または炎症 機械的不安定 筋けいれん 二次的な使いすぎ症候群
  	内臓	腎結石、腸機能障害、括約筋機能障害 異常反射性頭痛
  神経障害性	受傷レベル より上位 above-level SCI痛	圧迫性単神経障害 CRPS
  	受傷レベル at-level SCI痛	神経根圧迫（馬尾神経を含む） 脊髄空洞症 外傷性脊髄損傷/脊髄虚血
  	受傷レベルより下位 below-level SCI痛	外傷性脊髄損傷/脊髄虚血

  
  
• 脊髄損傷者の抱える痛みには様々なタイプがある。
  • 受傷した周辺が筋肉痛的に痛む。
  • 麻痺によって体位の自己調整ができなくなったため、健常者でもそうであれば当然発生するであろうような筋肉痛や関節痛が痙性麻痺によって増幅している。
  • 損傷した脊髄節の神経が支配する領域・周辺に異常疼痛がある
  • 損傷した脊髄節の神経が支配する部位以下の、感覚を失ったはずの部分から自発性の異常疼痛（しびれ、電撃痛、灼熱痛、押圧痛、乱切痛等とも表現される激痛）が発生する---求心路遮断痛
    
    
  • 通常これらが複合している場合が多い
  
  
• 脊髄損傷性疼痛の分類（Beric）

  peripheral	root pain transitional zone pain dobule lesion syndrome pain cauda equina pain
  central	central dysesthesia syndrome pain syringomyelia pain visceral pain

  
  
  
• 脊髄損傷者の多くは、麻痺だけでなく、難治性異常疼痛にも苦しんでいる｡
• 外傷、脊椎脊髄疾患、脊髄虚血、手術・医療行為（合併症）などによる脊髄組織の損傷によって発症する。
• 損傷直後に発生するケースと数ヶ月経過後に発生するケースがある。
• 多くは治療抵抗性で、慢性に経過する。
• 痛みによりリハビリテーションなどの身体機能回復治療を遅らせ、ADL自立を妨げるばかりでなく、睡眠障害、疲労、食欲不振、抑うつなど、心身への大きな障害を及ぼす。

○脊髄空洞症 Syringomyelia　参考

• 種々の原因により脊髄に空洞を形成する慢性進行性の疾患。
• ギリシャ語で細長い空洞：syrinx (=tube or pipe)+ muelos (=marrow)
  
  

  1546年	Charles Estienne（1504〜1564, パリの解剖学者）が、脊髄内に空洞形成を示す疾患の病理所見を報告した。
  1824年	Charles Prosper Ollivier d'Angers （1796〜1845, フランスの内科医）が「syringomyelia（脊髄空洞症）」の命名をした。
  1875年	Simonが中心管とは無関係に形成された空洞を「syringomyelia」と呼び、中心管が拡大して形成された空洞を「hydromyelia（水髄症）」と呼ぶよう提案した。
  1892年	Abbe R & Coley WBが脊髄空洞症の治療として、syrinx shunt短絡術をおこなった。
  1865年	Gardnerが脊髄空洞症の治療として、大後頭孔減圧術を行った。
  1898年	Arthur Van Gehuchten（P 1861〜1914、ベルギーの解剖学者）は、脊髄空洞症の症例から、痛覚と温度の線維は脊髄の前側索、位置覚を伝える線維は後索を通ることを見つけた。
  1923年	William Gibson Spiller（P 1863〜1940, フィラデルフィアの神経病理学者）が、脊髄空洞症とアロディニアについて記載した。

　[脊髄空洞症の分類]---第4脳室と空洞の交通性を重視し、交通性と非交通性に大別（Barnett, 1973)。

交通性脊髄空洞症	キアリ奇形、ダンディー・ウォーカー奇形などの先天性奇形に合併して形成される。
脊髄外傷・ 脊髄くも膜炎・ 脊髄腫瘍などに合併する空洞症	第4脳室との交通していないため非交通性空洞症に分類される。 非交通性空洞症という分類は必ずしも正しくないので、合併する基礎疾患に基づく分類が、病態を把握し治療方針を決定する上で実用的である。 先天性疾患に伴う空洞は、病理学的には脊髄中心管の拡大した空洞を伴うことが多く、基礎疾患により交通性または非交通性の空洞を形成する。 後天性疾患のうち、水頭症および大孔部・脊髄くも膜下腔における髄液循環障害をもたらす疾患は中心管の拡大を伴う空洞を形成するが、脊髄損傷や脊髄腫瘍など脊髄実質内病変では中心管とは別に空洞が形成される。

　[神経徴候]

脳神経症状	顔面知覚障害、胸鎖乳突筋萎縮、眼振、瞳孔不同、舌の筋線維束攣縮、嚥下困難、嗄声などが知られている。 眼振はしばしば認められる。これらの症状の多くは合併するキアリ奇形や延髄空洞症に起因するものである。 頸髄の空洞症によると思われる症状：顔面知覚障害（三叉神経脊髄路障害）、瞳孔不同（不全型ホルネル徴候；胸髄側角に下降する交感神経路障害）などがある。
感覚障害	古典的には両側宙吊り型知覚障害が特徴とされていますが、初期には一側性のことが多く、経過中に反対側の症状が加わる。 温痛覚障害はほとんどの患者さんにみられますが、触覚は後期まで保たれる（解離性感覚障害）。 進行すると触覚も障害されますが、これは空洞による障害が後角や後索にも及んだためと考えられる。 しばしば咳・努責・いきみなどにより自発痛が誘発されます。これは脊髄空洞症に特徴的な現象です。脊髄空洞症に伴う疼痛の頻度は高く、治療により空洞が縮小したにもかかわらず疼痛が持続し、長期にわたって患者さんを苦しめることがあります。交感神経系の関与 (reflex sympathetic dystrophy) や、脊髄後角におけるシナプス再生の異常 (deafferentation pain) などが機序として想定されている。
運動系症状	上肢の遠位筋優位の脱力・筋萎縮が特徴的。 腱反射は上肢では空洞の偏在する側で低下ないしは消失し、下肢でははじめ亢進、さらに進行すると低下する。 腹壁反射は空洞の偏在する側で低下、側弯症合併例では側弯の凸側で低下する。
その他の症状	自律神経症状として、ホルネル徴候・発汗障害・起立性低血圧などが認められます。一般に比較的初期には発汗は亢進し、脊髄髄内病変の進行した長期経過例では発汗低下する。 発汗亢進の機序として胸髄側角の交感神経細胞への刺激が想定されています。排尿障害は進行例で認められます。 シャルコー関節（Charcot joint; 神経原性関節症）とよばれる、肩・肘・手関節の無痛性腫脹がみられることがあります。 脊髄空洞症ではときに障害側の手の肥大がみられることがある。自律神経機能亢進に伴う亢進性栄養障害と説明されている。

○脊髄癆 Tabes dorsalis

• 神経梅毒：梅毒感染から10〜20年後に起こる。
• 後方型脊髄障害---脊髄後根と後索が選択的に変性する。
• 男性の症例が有意に多かったが、ペニシリン治療の普及で現在では稀。

  1817年	Sigismund Eduard Loewenhardt（1796〜1875）がそれまであいまいだった "tabes dorsalis" という概念を、脊髄疾患に限定した。
  1840年	Moritz Heinrich Romberg（P 1795〜1873、ベルリン大学の神経学者）が「神経病学書」（1840〜1846）の中で脊髄癆を記載
  1868年	Jean Martin Charcot（P,1825〜1893）が「失調患者の関節症」の中で、脊髄癆４例からシャルコー関節を記載した（Arch Physiol Norm Pathol）。
  1885年	Arthur Ignatius Conan Doyle（コナンドイル 1859/5/22〜1930/7/7）の修士号論文（1885年）：'An Essay upon the Vasomoter Changes in Tabes Dorsalis'　「脊髄癆における血管運動の変化に関する試論」
  1889年	Bernhard Naunyn（1839/9/2〜1925/7/26, ドイツの病理学者、Otto Loewiの師匠）の脊髄癆の記載。Alfred Goldscheider（P 1858〜1935, ベルリンの生理学者）は、Naunynの脊髄癆の研究に影響されて、パターン説を提唱した。↓
  1911年	野口英世（1876（明治9年）/11/9〜1928（昭和3年）/5/21）が麻痺狂及び脊髄癆患者の脳中にスピロヘータ・パリーダを発見し、進行麻痺と脊髄癆の原因が梅毒であることを提唱した。

[症状]

• 初期症状は、電撃痛あるいは乱切り痛：持続時間の短い鋭い切られるような特徴的な痛み。この痛みは感覚繊維の変性の過程での刺激症状である。疼痛の部位は特定の１点であることも、移動することもある。
• 消化器症状も特徴的である。発作性に心窩部痛、嘔吐をきたす。知覚検査では振動覚、位置覚など後索経由のか感覚が早期から侵される。内臓感覚線維も侵されるため、感覚麻痺の膀胱直腸症状も生じる
• 深部感覚と触覚が障害される。
• シャルコー関節
• 進行性痴呆、疲労感、運動失調、無反射症
• 排尿障害・Romberg徴候・Robertson瞳孔・下肢 腱反射消失。
• アーガイルロバートソン瞳孔Argyll Robertson pupil :反射性瞳孔硬直 reflektorische Pupillenstarre で、輻輳反射はあるが対光反射がない。（1869 Douglas Moray Cooper Lamb Argyll Robertson 1839-1909, スコットランドの医師）
  
  

  Goldscheiderのパターン説 Alfred Goldscheider（P 1858〜1935, ベルリンの生理学者）は、病理学的痛みの研究、特にBernhard Naunyn↑の脊髄癆の研究に影響されて、パターン説を提唱した。 脊髄癆の患者では、痛みの強度、持続時間、潜時が正常ではない。 脊髄癆の患者の皮膚に、暖めた試験管を短時間ずつ、繰り返し当てると、最初は単に温かいと感じるだけであるが、その後次第に熱く」感じるようになり、ついには、まるで皮膚が焼かれるように、患者は痛みのあまり絶叫するに至る。 皮膚に押しピンを刺すような刺激は、正常被検者では、瞬間的な鋭い痛みを起こすだけであるが、脊髄癆の患者は広い領域に持続する焼け付く痛みを訴える。 ピン刺し刺激の潜時は通常2~秒以内に痛みを感じるが、脊髄癆の患者では45秒もかかることがある。（Noordenbos, 1959） その当時の神経学の教授は、脊髄癆の患者の痛みの潜時の延長を学生の記憶にとどめるように、劇的な臨床講義を行った。公開実験の授業の終わりに、脊髄癆の患者にピンを刺した後に白衣を脱ぎ始め、背広を着て次の授業の話題や日程を知らせ、ドアの外に出て、ドアを閉める。ーーーすると、その時点で、患者が痛みのあまり大声を出す。このような観察がGoldscheiderに強力な影響を及ぼして、彼は中枢加重機構が脊髄にあって、痛み機構の理解に不可欠であるとの理解に至った。

○脳卒中後痛 Post stroke pain

脳血管障害 cerebrovascular accident：CVA 脳梗塞と脳出血、クモ膜下出血に代表される脳の病気の総称である。 他に、もやもや病、慢性硬膜下血腫等も脳血管障害に分類される。 脳血管障害のうち急激に発症したもの




脳卒中後には、	┏末梢性の痛み
	┗中枢性の痛み	の両方が生じることがある。

1. 脳卒中に関連した末梢性の痛み

• 運動障害に伴う手足の筋肉痛、骨や関節の痛みとして、拘縮に伴う痛み、肩手症候群、肩関節周囲炎などがある。
• 脳卒中などの発症後約１カ月目くらいから、麻痺した側の手指の痛みがみられる。
• 痛みに加えて、むくみのために急速に手指が曲がったまま伸びなくなり、リハビリの大きな阻害要因になる。
• 拘縮に伴う痛みは、関節を動かそうとすると痛みが強くなるのが特徴。
• 麻痺がない側の手足が過剰に使用されて痛むこともある。

2. 脳卒中に関連した中枢痛
　=視床症候群　Dejerine-Roussy症候群、Thalamic Syndrome、視床痛 thalamic pain　←→視床

1906年	Joseph Jules Dejerine (P 1849〜1918, パル大学教授）とGustave Roussy（P 1874〜1948, スイスーフランス、神経病理学者）が視床の傷害後の患者に軽度の麻痺、知覚傷害、片側性の運動失調、耐え難い神経性あるいは発作性の疼痛が共通してみられることを報告して、この疾患を「視床症候群」と命名した。
1907年	Gustave Roussy（P 1874〜1948, スイスーフランス、神経病理学者）が視床症候群の症状を詳しく記載した学位論文を発表した。 ー視床の傷害後の患者に軽度の麻痺、知覚傷害、片側性の運動失調、耐え難い神経性あるいは発作性の疼痛が共通してみられる。
1911年	Henry Head（P 1861〜1940, イギリスの神経学者）とGordon Morgan Holmes（P 1876〜1966年, ロンドン）が、視床症候群の痛みのメカニズムを説明した。脊髄を上行した痛みのインパルスは視床の外側部に達し、この部位から視床の内側部に送られて意識に上る。大脳皮質は視床外側部に抑制をかけている。視床症候群では視床が大脳皮質による抑制から解放されて痛覚過敏や自発痛が現れる。
その後、post stroke painの原因病巣が、視床のみならず内包や視床皮質間線維などの障害でもそれまで定義された「視床痛」と同様の中枢痛が出現することが明らかになった。
視床症候群 Thalamic Syndrome　Dejerine-Roussy症候群　←→Dejerine症候群 脳内出血など視床の損傷によって起こる症候群 対側の運動麻痺、感覚障害、疼痛の３つを主症状とする。
視床痛 Thalamic pain 視床の血管障害（梗塞あるいは出血）の後に、病変とは対側の半身に発生する耐え難い持続的・発作性の疼痛。 通常、視床後腹側核などに限局した小さな視床病変で疼痛が発生することが多い。 左半身の視床痛が多いらしい。つまり、劣位半球である右視床障害例が多いらしい。 しかし、視床のみならず、視床ー頭頂葉間（被殻、放射線冠）、脳幹などの障害で起こる同種の痛みもまとめて脳卒中後中枢性疼痛 post stroke painと呼ぶ。 「thalamic pain」と「suprathalamic pain」を分けて分類する報告があるが、両者の痛みの性質について明らかな差が認められないので、その両者含めてをthalamic painと総称する報告の方が一般的なようだ。 中枢性疼痛の共通点は痛みの求心路の遮断であり、感覚鈍麻とアロディニアを伴う痺れと痛みが特徴である。 脊髄視床路の遮断レベルよりも上位で、脊髄視床路またはその投射領域の神経活動が異常に増強していることが報告されている。 中枢痛が発症して慢性期にはいると、交感神経系が関与する疼痛、有痛性ジストニア、筋筋膜性疼痛、心因性疼痛などが複雑に混在すること少なくない。

　[症状]

• 視床の傷害部位の違いによって、症状が異なる。
• 筋緊張異常、視床手、舞踏病・アテトーゼ様異常運動、運動失調、企図振戦、視野傷害、自律神経障害などの多彩な症状を含む。
  
  感覚症状
• 触覚、圧覚、温覚、痛覚、位置覚など、表在性、深部性の感覚のすべてが傷害される。
• deafferentation pain　←→痛みの異常
  ┏Hypoesthesia：特殊な感覚を除く刺激に対する感受性の低下、感覚鈍麻
  ┣allodynia：顔面四肢のアロディニア
  ┣hyperpatia：侵害刺激によって誘発される痛みの増強
  ┗dysesthesia：不快な異常感覚を伴った疼痛
  　*感覚鈍麻があるにもかかわらず、自発痛やアロディニアが生じる。
  　*感覚異常を伴われない視床痛もある。
  

  自発痛	誘発痛の誘発因子
  血管障害では、その2〜3ヶ月後から徐々に起こることが多い。 視床病変で、VB核内に限局した場合に、疼痛が発生することが多い。 痛みは傷害側の対側半身全部あるいは一部に発生する。 顔や手に強い痛みが生じることが多い。 耐えがたい痛み、締めつけられるような痛み、電気が走るような痛み、灼熱痛。 持続痛であるが、波があり、間欠的に激痛発作が襲う。	触刺激、圧、温、冷刺激 四肢の動き ほのかな風のそよぎ、気温の変化、特に寒冷、精神的な動揺

  
  
• 視床痛は位置覚と相関があり、患者は仰臥位ではあまり痛みやしびれを感じないが、寝ている位置から起き上がったり、歩いたりすると、痛みやしびれが増悪することがある。視床枕の障害が関与する可能性がある。
  
  脳卒中後のしびれ
• しびれって？多分
  ┏感覚鈍麻あるいは感覚消失 Hypoesthesia：触覚や深部感覚の閾値の上昇
  ┣痛みや温度感覚の消失
  ┗じんじん、びりびり感
  
  有痛性ジストニア painful dystonia　←→ジストニア
• 持続的な筋緊張により、しばしば捻転性または反復性の運動や異常な姿勢をきたす病態で、発作性、律動性のものは通常痛みを伴うものが多い。
• 有痛性ジストニアの治療法
  • 薬物療法---カルバマゼピン、ジアゼパムなど
  • 手術療法---薬物療法でコントロールできなかった症例に対し、淡蒼球内節凝固療法

　[視床症候群の原因]

• 最も多いのは血管障害である。---Posterior cerebral artery 後大脳動脈の障害
  　┏脳出血 cerebral hemorrhage, encephalorrhagia
  　┗脳梗塞 brain infarction (cerebral infarction)

  脳基底核、視床の血管障害、脳出血・脳梗塞または脳占拠性病変などでは、障害側の反対側の片麻痺を起す。 視床出血では、血腫が外側へ進展すると、内包後脚障害により、片麻痺を起す。 被殻出血では内側への進展により、片麻痺を起す。 脳梗塞では、内包後脚自体に虚血巣が出現することにより、麻痺が出現する。 まれに、視床腫瘍や低位脳手術による視床の破壊でも発生する。 血管障害の小さい症例に視床痛が発生することが多い。

  
  
• 視床痛例では、視床近傍で伝導路が遮断されるため、視床感覚核刺激に対する感覚反応の変化や上位のニューロンの不規則的なburst放電の出現など異常神経活動の存在が観察される。
• このような視床感覚核出血障害病変部位、あるいは病変周囲構造の機能変化による感覚信号の異常伝導、末梢自然刺激に対する過剰反応により、疼痛が出現している可能性が考えられる。
  
• 中枢性疼痛の出現機序に関する仮説

  障害を受けた視床後外側核内の細胞、線維の2次的変化 感覚路を形成する神経細胞、神経線維の自発的興奮 求心路の分枝、再編によるシナプス部の異常活動 通常の主感覚伝導路の障害により、側副的伝導路を疼痛を疼痛のインパルスが通過するようになる 外側脊髄視床路遮断に伴う古脊髄視床路（内側視床）経由の疼痛インパルスの異常伝導 視床内反響回路による異常疼痛インパルスの増幅 疼痛インパルスの視床下部への迂回 大脳皮質の関連を重複した説 脱抑制あるいは求心路遮断に伴う神経細胞活動の亢進 正常視床に備わっている疼痛調節機能の消失 視床に対する皮質視床路の抑制障害

　[治療法]

• 決定的な治療法は確立されていない。先ず薬物療法を行い、それに抵抗する場合に、脳外科的治療を選択する。それ以外に、「電気痙攣療法」が有効な例もある。
  
  薬物療法
• 一般のNSAIDsやモルヒネは無効である。
• 抗うつ薬ー ノルアドレナリン再取り込み阻害作用の強いマプロチリンなど
• 抗痙攣薬のフェニトイン、カルママゼピンが用いられる。
• 神経遮断による異常発火を抑えるために、微量ケタミン持続点滴やチオペンタールの投与が痛みを軽減することがある。
  
  脳外科的治療
• 中枢痛に対する刺激術と破壊術とがある。

  刺激術	破壊術
  ┏脊髄硬膜外刺激法: ESCS ┣視床痛覚中継核刺激術 ┣内包後脚部刺激 ┣大脳皮質運動野刺激法 ┗経頭蓋磁気刺激法: ECT< ┗電気痙攣療法: ECT	Vim-tomy, Vim-VCpc-tomy 　ーガンマナイフ

  
  
• 刺激法では、侵襲の少ない方法から選択する。「脊髄硬膜外刺激法」→「大脳皮質運動野刺激法」→「深部脳刺激療法」。
• 手術直後は有効であっても、破壊法は非可逆であるので、非侵襲的治療で、治療できない症例？。
  
  

  脊髄硬膜外刺激法	脊髄硬膜外刺激法は、末梢性の求心路遮断痛に有効である。中枢痛に対しても有効例もあるが、末梢性のものよりも有効例は少ない。 激しい疼痛の部位が片側四肢に限局している症例では、疼痛部にparestesiaを誘発することにより、疼痛を軽減することができる症例がある。
  大脳皮質運動野刺激法	視床痛で、鎮痛効果が明らかとされている。 疼痛部位にmotor twitchを誘発部位に正確に電極を留置することが重要 残存する運動機能がMMTのIV-Vの症例に有効例が多い。
  深部脳刺激法	振戦を伴う視床痛には、有効例が報告されている。
  電気痙攣療法	視床病変のない症例ほど治療効果が得られるとされている。

○脳外科手術によるニューロパシックペイン iatrogenic neuropathic pain
　←→医原性のニューロパシックペイン

脊髄	コルドトミー
脳幹	外側脊髄視床路遮断術

Pain Relief