■侵害受容反応	│免疫│	→アレルギー反応/アナフィラキシー/SJ症候群/光線過敏症
■構造と機能		→免疫関連細胞
□治療薬		→免疫抑制薬

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◇アレルギー反応 Allergy 　→参考1

I型アレルギー＝アナフィラキシー型アレルギー anaphylactic type 　→アナフィラキシーショック 以前ある物質により感作されているヒト（動物）がその物質に再度暴露された時に免疫学的機序により化学伝達物質が放出され、急激かつ全身的な反応を呈する病態。 抗原が生体内に進入した直後から数時間以内に起こる即時的（15〜30分）過敏反応 BC 2641年 エジプト王Menes（エジプト第1王朝の始祖）が1匹のアシナガバチかスズメバチに刺されて亡したことがヒエログリフに記載されたのが、アナフィラキシーの最初の記載だと考えられている。 1901年 20世紀初頭、モナコでは海水浴客が電気くらげ（カツオノエボシ Portuguese man-of-war, 学名 Physalia physalis utriculuis）に刺される事故が相次ぎ、問題となった。事態を重く見たモナコの皇太子アルベール1世 Prince Albert the First of Monaco（1848〜1922）がCharles Robert Richet（P シャルル ロベール リシェ, 1850/8/26〜1935/12/4, フランスの生理学者, 1913年にノーベル賞を受賞、アレルギー研究の父）とPaul J. Portier（ポワチエ 動物学者）にカツオノエボシ毒素の研究を依頼した。 アルベール1世自身が指揮するヨット、プリンセス・アリス2世号で、7月にフランスのトゥーロン港をたって、8月の初めに、ヴェルデ岬諸島付近で、カツオノエボシを大量に採取した。 毒素を分離し中和抗体を作成するため、カツオノエボシの触手から毒素をグリセリンで抽出し、ハト、アヒル、モルモット、カエルに注射すると、毒素は強烈な作用を発揮し、動物は死亡した。動物の麻痺と無感覚が特徴であったので、毒素をヒプノトキシン Hypnotoxinと命名した。ギリシャ神話の眠りの神ヒプノス（Hypnos：Morpheusの父）と関連づけた。（RichetはAnemonia sulcataから3つの化合物を単離した。Hyptpxin, thalaxin, congestin） 1902年 Charles Robert RichetとPaul J. Portierによるアナフィラキシーの発見---イソギンチャク毒素の研究 RichetとPortierは、フランスに帰国後、カツオノエボシは入手困難だったので、イソギンチャク（学名 Actinia equina, 英名 sea anemone）からグリセリンで抽出した毒素の高用量をイヌに注射するとイヌは死亡した。 致死量に至らない用量では、イヌは反応を起こしたが、健康を回復した。 この回復したイヌに、1ヶ月後に少量の毒素を注射すると、激烈な反応（下痢、出血、嘔吐、ショック、気管支痙攣、呼吸障害など）を起こして死亡した。 無処理のイヌに同量の毒素を投与しても、くしゃみやかゆみが出るくらいの反応しか起こさなかった。 Richetの結論は毒を注射したことではなく、タンパク質を注射することがアナフィラキシー・ショックを引き起こす。毒素たんぱく質はアナフラキシーを起こすきっかけに過ぎず、動物の血液に存在する物質がアナフラキシーの直接の原因ではないかと考えた。 この現象の特徴は、 1) 一定の潜伏期が必要、2) 1回目と2回目の物質は同一であること、3) 引き起こされる症状は定型的、画一的であることが判明した。 本来、ワクチン接種は毒素、病原体から体を防御するために行うのに、防御とは正反対の結果が起こた。 Richetは免疫、防衛を意味するギリシャ語「phylax」、そしてPortierはその否定＝無防備の意味で、「aphylaxis」という語を提案したが、語呂が悪いので、「anaphylax」と命名した。 Ana- (upward, heightend, intensified)＋ギリシャ語 phylaxis (guard, defence), phylax (a guard, sentidied, protector) ---過剰アレルギー反応 1903年 Nicolas Maurice Arthus（1862〜1945）がクラゲ毒以外でもアナフィラキシー・ショックが起こることが確認した。 1906年 Clemens Freiher von Pirquet （1874〜1929, オーストリアの小児科医）がショックを起こさない生体の反応をアレルギーと命名した。ギリシャ語のallos（変じた）と ergo（作用）に由来し、「変作用」と言った意味。 1923年 Arthur F. Coca（1875〜1959, コーネル大学の免疫学者）とRobert A. Cooke1は身の回りのいろいろなアレルゲンにしばしば反応性を示し、家族性に発祥する湿疹、蕁麻疹、枯草熱をまとめてatopy(strange disease)と名付けた。 1932年 Wilhelm Feldberg（1900/11/19〜1993/10/23, ドイツ→英国のユダヤ形成理学者）がアナフィラキシーをおこしたモルモットの肺からヒスタミンを発見し、アナフィラキシーにヒスタミンがかかわることを報告した。 1932年 Carl A Dragstedt（ノースウウェスタン大）と Erich Gebauer-Fuelnegg も、アナフィラキシー時のイヌ肝臓からヒスタミンを検出して証明した。 1953年 Riley JF（スコットランド、ダンディーの聖アンドリュース医大）とWest GBは、アナフィラキシー時のヒスタミンは肥満細胞由来であることを発見した。 1933年 Marion B. Sulzberger（1895〜1983, アメリカの皮膚科医）がAtopic Dermatitis（アトピー性皮膚炎）の診断名を確立した。 　 [関与する因子]：IgE、IgG抗体 　 [発症機構] 生体に抗原（アレルゲン）が侵入すると抗体が作られ、IgE抗体が肥満細胞や血中の好塩基球の細胞表面にあるFcレセプターと結合する。 細胞表面に結合した抗体に再びアレルゲンが結合すると、細胞膜のIgEレセプターで架橋ができ、Caイオンの流出などの種々の反応の後に、脱顆粒が起こる。 脱顆粒：ヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、トロンボキサン、キニン類、血小板活性化因子などのケミカルメディエーターが放出され、急激かつ前進的反応を呈する状態。 局所に炎症反応を起こし、毛細血管の拡張、血管透過性の亢進、血小板減少、平滑筋の収縮、粘液の分泌などのアレルギー症状を起こす。 肥満細胞が分泌する物質の中には好酸球をひきつけて、その活動を促進する物質もある。これによって集まった好酸球はアレルギー性炎症を増大させる物質を分泌する。 　 [代表的な疾患] 全身性の抗原：ペニシリン系およびセフェム系抗生物質、ハチ毒など 局所的抗原：花粉、ほこり、イエダニなどのアレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎 アナフィラキシーショック anaphylactic shock＝I型アレルギー反応によるショック 　←→エンドトキシンショック 反応が激しく全身に起こる場合には、急速に血圧が低下するショックを来す。 循環虚脱と気管の腫脹による窒息を起こして致死的な病態に陥る。 ケミカルメディエーターは、肺では気管支痙攣、上気道浮腫、粘液分泌、好酸球増多、心臓ではLTD2による冠血管攣縮、ヒスタミンとキニン類による心筋変力作用を変化、末梢血管では血管拡張、浮腫、透過性の亢進などを引き起こす。 稀であるがいったん発生すると致死的である。発生した場合は直ちに呼吸と循環の維持を行なう。 アナフィラキシーになってから心臓が止まってしまうまでの平均時間は、薬剤投与などの医原性の場合は5分、ハチ毒などの場合は15分、食べ物の場合は30分という報告もあるので、アドレナリンをより早く投与した方が2相性の反応が起こる確率も減る。 局所麻酔薬によるによる稀な合併症。使用した局所麻酔薬の量とは無関係に発生する。ヒビテン消毒薬でも発生することがある。 アナフィラキシーショックの初期治療　参考1 Basic Life Supportに沿ったABC（Airway, Breathing, Circulation） 1：1000のアドレナリンを0.01mg/kg（最大0.5mg）筋肉注射で投与する。大腿前外側（外側広筋） アナフィラキシーショック後に、できる限りアドレナリンを筋肉注射すれば、症状悪化防止できる。。 アドレナリンの血中濃度が最高値に達するのは、皮下注射では34分後、筋肉注射では8分後と言われているので、皮下注射では救急処置とならない場合がある。 アドレナリンによって皮下の血管は収縮するが、逆に骨格筋の血管は拡張するので、吸収が早くなる。 14〜16ゲージの太い針でしっかりと血管確保して、大量補液をする。 バイタルサインをモニターする。 酸素6〜8L/分をマスクで投与する。 仰向けに寝かせて、下肢を挙上する。 H1ブロッカー、H2ブロッカー、ステロイド、β2刺激薬の吸入はどれもＲCTがあるものではないが、第一段階の処置の後に行われる。 アドレナリン 筋肉注射 大人：0.3mg〜 0.5mg（1000倍希釈で0.3〜0.5mL）を大腿前外側（外側広筋）に筋注 小児：0.01mg/kg　最大0.3mg 5〜15分ごとに必要に応じて繰り返す 抗ヒスタミン薬 経静脈投与 H1：ジフェンヒドラミン　20〜40mg（小児1mg/kg） H2：ラニチジン　50mg （小児1mg/kg） 副腎皮質ステロイド 経静脈的 メチルプレドニゾロン　1〜2mg/kg/日 6時間ごとに分割して 吸入β2刺激薬 硫酸サルブタモール　大人：2.5mg吸入 小児：0.5〜1.5mg吸入 カテコラミンの効かないアナフィラキシーショックにはアルギニンバソプレシン (AVP)やメチレンブルーが効くことがある。

II型アレルギー＝細胞溶解型アレルギー antibody-mediated cytotoxic type 　---即時型 　[関与する因子]：IgM、IgG抗体 　[発症機構] 免疫グロブリンが、抗原を有する自己の細胞に結合し、それを認識した白血球が細胞を破壊する反応である。 主に自己免疫疾患ですが、薬物が細胞や組織に付着してそれが抗原になる場合もありる。 　 [代表的な疾患] 自己免疫性溶血性貧血、橋本病、重症筋無力症、薬剤性溶血性貧血、血液型不適合、溶血性貧血、血小板減少症など。

III型アレルギー＝免疫複合型アレルギー immune complex type 　---即時型（6〜8時間） 　 [関与する因子]：IgG抗体 　 [発症機構] 免疫反応で生じた抗原と抗体が結合した免疫複合体が、補体を活性化することにより、肥満細胞によるヒスタミン等の放出、好中球などの食細胞を集積を招き、炎症や組織傷害を生ずるもの。 抗原抗体複合物が臓器，組織に沈着しておこる。 可溶性の抗原と抗体が結合して免疫複合体となり補体を活性化する。 補体分解産物であるC3a、C5aはアナフィラキン活性をもち肥満細胞に作用してヒスタミンを遊離させる一方、走化性因子として多核白血球の遊走を促進させ、免疫複合体に喰食を伴うタンパク分解酵素の放出により組織に障害を与える。 炎症反応は、Fcレセプターを持った肥満細胞・血小板・マクロファージなどによって誘導されるとされ I型とよく似ている。 　 [代表的な疾患] 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、血清病、アルザス反応、糸球体腎炎

IV型アレルギー＝遅延性アレルギーcellular immunity type, delayed type ---24〜48時間に反応がおこる遅延型過敏症 抗体の関与なしに、もっぱら抗原に対するT細胞の反応によってもたらされる組織障害。 抗原の侵入から数日を経て発症するので、I型の即時型と対比して遅延型アレルギーと呼ばれる。 　 [発症機構] MHC2を持つ専門的抗原提示細胞より抗原提示を受けたT細胞は種々のサイトカインを放出する。 それによってマクロファージや好中球の浸潤、血管透過性亢進による血漿の滲出、線維芽細胞の増殖など による組織障害が起こる。 活性化マクロファージはさらにIL-1やTNF-αを分泌して、反応を増幅させる。 　[代表的な疾患] 移植での拒絶反応、ウイルスなどの対する反応，ツベルクリン反応、うるしかぶれなど

V型アレルギー＝アレルギー反応(刺激型) 型アレルギー stimulative type 　 [発症機構] 抗体が甲状腺濾胞細胞の膜上にあるTSH受容体に作用し、甲状腺ホルモンを介して細胞の生理機能を抑制または亢進する。






スティーブンス・ジョンソン症候群 Stevens-Johnson syndrome：SJS 皮膚粘膜眼症候群 皮膚や粘膜の過敏症である多型紅斑の一種、皮膚粘膜眼症候群ともいう。生命に危険が及ぶ症候群 1866年 Ferdinand Ritter von Hebra（1816/11/7〜1880/8/5, オーストリアの皮膚科医）が系統的分類で多形性紅斑（Erythema multiforma：EM）を独立疾患名として提唱した。 1922年 Albert Mason Stevens（1894〜1934, 米国の小児科医）とFrank Chambliss Johnson（1884〜1945, アメリカの小児科医）が初めて報告した。7歳と8歳の少年に生じた「an extraordinary, generalized eruption with continued fever, inflamed buccal mucosa, and severe purulent conjunctivitis.（持続性の発熱と口腔粘膜のただれ、重篤な化膿性結膜炎を伴った全身性の皮疹）」を報告した。少年たちは初期診療にあたった医師により出血性の麻疹 hemorrhagic measlesと誤診されていた。von Hebraが提唱したEM↑が鑑別診断にあがったが、皮膚病変の特徴や持続する高熱などから除外された。Stevens and Johnsonの最初の報告では、白血球減少 leukopeniaが認められたものの、未知の感染症を疑った。 1956年 Lyellが初めて中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis：TEN）を報告した。これはライエル症候群とも呼ばれる。 1950年代 多型滲出性紅斑（Erythema exsudativum multiforme: EEM）は2つのカテゴリー：erythema multiforme minor (von Hebra）（：EEM minor、軽症型、Hebra型) と erythema multiforme major（EEM major、重症型）に分類され、SJSは重症型の前駆症状とされた。 医薬品、ウイルス、マイコプラズマ、細菌、真菌などの感染、悪性腫瘍、膠原病、放射線療法、寒冷、太陽光線などの物理的刺激等によって起こるアレルギー性の皮膚反応 (III型アレルギー)と考えられている。 原因となる医薬品 1. ペニシリン系の抗生物質 2. セフェム系の抗生物質：セフジニル 3. 抗てんかん薬：ゾニサミド/カルバマゼピン/フェノバルビタール 4. 非ステロイド性抗炎症薬 その他原因となる薬物は1100種類以上あると言われている。 　[症状] 皮膚症状、粘膜症状、眼症状をあわせもつ皮膚科の疾患 重症型薬疹によることが多く、口唇、口腔粘膜、鼻粘膜、外陰部、尿道、肛門周囲、眼の結膜等の粘膜や躯幹に発赤、紅斑、びらん、水疱がみられる。発熱のほかに、悪寒、全身倦怠感、食欲不振、咳嗽、胸痛、咽頭痛、関節痛等を伴う。 症状は全身が火傷のように焼けただれ、やけど様の症状は治るが、目に後遺症が残る疾患。 患者の1/5は死亡する。 近年、スティーブンス・ジョンソン症候群：SJS/中毒性表皮壊死症：TENと、HLA：ヒト主要組織適合性複合体の特定のタイプ（遺伝子多型の組合せで規定される）との強い関連が明らかになってきた。 台湾の漢民族において、抗てんかん薬カルバマゼピン誘因性のSJS/TEN発症にはHLA-B*1502 の関与（オッズ比1357）が、高尿酸血症治療薬アロプリノール誘因性の重症薬疹発症にはHLA-B*5801 の関与（オッズ比580）が、それぞれ示唆された。 しかし、この薬物特異的な強い相関は、民族にも依存していることが明らかになってきた。 現在のところ、カルバマゼピン誘因性SJS/TENとHLA-B*1502 との関連は漢民族とタイ人以外では確立されていない。 アロプリノール誘因性SJS/TENとHLA-B*5801 との関連も白人では弱いと報告されている。





光線過敏症 photosensitive dermatitis　←→1/1 光線過敏症は日光アレルギーとも呼ばれ、日光によって引き起こされる免疫システムの反応 光線の遮断により皮疹が軽快し、再照射によって再燃する。 太陽光にさらされた皮膚にかゆみを伴う皮疹ができるのが特徴。 全身性エリテマトーデス、ポルフィリン症などが原因となって、太陽光にあたった皮膚が損傷を受けることもある。 外因性光線過敏症 光エネルギーによって活性化された物質(光感作物質)がなんらの方法で組織を傷害する。 光毒性反応 phototoxic reaction 光アレルギー反応 photoallergic reaction 光接触皮膚炎 ベルロック皮膚炎 berloque dermatitis 光線過敏性薬疹(薬剤性光線過敏) 内因性光線過敏症 生体内の異常が病因となって発生する光線過敏症 　多型日光疹/日光蕁麻疹 光線過敏症を起こしやすい薬：ニューキノロン、NSAIDs（ケトブロフェン、イブプロフェンなど）、クロルプロマジン、サイアザイド系利尿薬、テトラサイクリンなど 薬剤性光線過敏症の主要な発症機序は光毒性反応と光アレルギ－反応に大別される。 光線毒性 phototoxicity、光毒性反応 phototoxic reaction 光毒性反応〜発赤（紅斑）、浮腫に始まり、重い日焼け症状薬物の薬理あるいは毒作用の結果であるため、個体の素因やアレルギー機序とは無関係に光毒性のある薬物が与薬された状態で十分量の日光に当たれば、誰にでも生じうる反応 ラジカルが、ketoprofen-光線過敏ダメージが細胞膜破壊を生じ、赤血球光線過敏が細胞膜ダメージの指標として用いられてきていることなどin vitroの肝細胞培養にて研究がなされている。 lipid peroxidation processにおけるリノレン酸のphotoperoxidationを生じる可能性がある。フリーラジカルの存在がこの機転に関連することが判明。 光線アレルギー photoallergic、光アレルギー反応 photoallergic reaction reactions 免疫反応を含む細胞を介した過敏反応で、先行感作された患者で生じ、感作に潜伏期間がある。 光線過敏性薬剤が光アレルギー性反応を起こす機序はいまだ明確ではないが、多くの薬剤は光ハプテンとしての性格すなわち紫外線照射下で近傍のタンパクと共有結合し完全抗原となるという性質を持っているために起こると考えられいる。 光線過敏を起こす疾患：色素性乾皮症、ペラグラ、ポルフィリン症、ベルロック皮膚炎、 光線過敏性接触性皮膚炎、光線過敏性薬疹、雀卵斑（そばかす）、全身性全身性エリテマトーデス 原因が何であれ、日光に過敏な人は、紫外線を防止できる衣類を着用し、日光を極力避け、日焼け止めを使う。

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■構造と機能

│免疫関連細胞/炎症関連細胞│　←→免疫反応/炎症反応/炎症メディエーター

→マクロファージ/肥満細胞/T細胞/血小板

○大食細胞，大食球，貪食球　マクロファージ Macrophage
　←→GM-CSF

• 貪食能を持つ大型細胞で、全身臓器組織に広く分布している。
• 形態はその機能相により異なるが、一般的にやや小型円形核と豊富な細胞質を有し、多様な貪食空胞の存在や発達した細胞膜微絨毛などを特徴とする。
• 通常は炎症局所などに遊走してくる球状のfree macrophageをさす場合が多い。造血幹細胞から分化した単球が末梢組織に移行したマクロファージとして定着する。
• 脳ではミクログリア、肝臓ではクッパー細胞などに分化する。
• 付着性、流動性に富み、細菌などの外来性の異物、生体内の老廃物を貪食、消化する。また抗原物質を取り込んで，抗原情報をリンパ球に伝える抗原提示細胞として働くほか、リンパ球の出すリンフォカイン（インターロイキン：IL）によって活性化し、標的細胞破壊など細胞性免疫の効果細胞として働く。 異物や老廃物を貪食消化する。

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• 通常B2受容体を発現していて、炎症時にはB1受容体を発現する。
• BKなどの刺激に反応して、PGI2/PGE2、TNF-α、IL、NO、リソソーム酵素などの炎症メディエーターを産生、遊離する。
• マクロファージから産生されるIL-1は、血管内皮細胞や髄膜の細胞に、COX-2活性を誘導し、PGE2やPGD2が合成される。
• 神経成長因子NGFを産生、遊離する。

○T細胞 T cell、T lymphocyte

• リンパ球には細胞性免疫を司るＴ細胞と、液性免疫が中心的役割のＢ細胞がある。
• リンパ球の一種で、骨髄で産生された前駆細胞が胸腺での選択を経て、分化成熟したもの。
• 末梢血中のリンパ球の70〜80%を占める。
• 細胞の表面にT細胞に特徴的なT細胞受容体（T cell receptor：TCR）を発現している。
• 「T」は胸腺 (thymus) に由来する。
• 1968年にJacques MillerとGraham Mitchelがマウスの胸管リンパ中に19S溶血素 (抗ヒツジ赤血球抗原IgM抗体) 産生細胞前駆細胞（B細胞）及びその前駆細胞を抗原依存性に19S溶血素産生細胞へと分化させる細胞（T細胞）の二つのリンパ球亜集団が存在することが見出した。
• 細胞表面のマーカー分子としてCD4やCD8などを発現している。
• Ｔ細胞は細胞性免疫の担い手であるとともに、免疫調節の面でも重要な役割を果たし、特にヘルパーＴ細胞が重要。

○肥満細胞 Mast cell

1879年	Paul Ehrlich（P 1854〜1915, ドイツ）はドクター論文のための研究で、アニリン色素の染色性を調べていた時に、トルイジンブルーのような塩基性色素に染まる顆粒で満たされた細胞を発見した。Ehrlichは顆粒は周囲の組織に栄養を与えるために存在すると勘違いして、「Mastzellen」（古代ギリシャ語の「masto」＝「I feed（私は食べ物を与える。）」＋「zellen」＝「cell」）と名づけた。
1952年	Henri Laborit（P 1914〜1995, フランスの外科医、生化学者）は外科手術の前に体験する不安は、肥満細胞から大量のヒスタミンを放出させると考え、高用量の抗ヒスタミン薬を投与すると、患者の精神状態を変化させ、麻酔薬の量も減らせることを発見した。クロルプロマジンには鎮静効果があり、躁鬱病と統合失調症患者の鎮静と幻覚を抑えることが見いだされた。
1953年	Riley JF & West GBが、肥満細胞がヒスタミンを多量に含んでいることを発見した。アナフィラキシーの時に血液中のヒスタミンが増えることから、肥満細胞がアレルギーと関係づけられた。[PubMed]
1966年	石坂公成先生がIgEを発見し、IgE/抗原によって、肥満細胞が活性化された時に「脱顆粒」によりヒスタミンなどが放出されることが見つかり，血管透過性亢進や、血管拡張などの反応は、ヒスタミンをはじめとするケミカルメディエーターによることが明らかになった。
1986年	肥満細胞がTh2タイプのサイトカインを産生することがわかってきた。



• 哺乳類の粘膜下組織や結合組織などに存在する造血幹細胞由来の細胞。
• ランゲルハンス細胞とともに炎症や免疫反応などの生体防御機構に重要な役割を持つ。
  
  
• 肥満細胞はIgEを介したI型アレルギー反応の主体である。
• 肥満細胞の細胞内顆粒として、ヒスタミンなどのケミカルメディエーターが含まれている。
• 肥満細胞には、IgE受容体、B2受容体、NK-1受容体などがある。

  IgE受容体	抗原-IgE複合体と細胞表面に架橋が成立　⇒	細胞膜酵素の活性化⇒ヒスタミンなどのケミカルメディエーターが放出される（脱顆粒 degranulation）。 細胞膜酵素の活性化⇒アラキドン酸の生成と代謝を亢進させ（アラキドン酸カスケード）、代謝物であるロイコトリエン、PAF、プロスタノイド、トロンボキサンA2などを細胞膜から遊離させる。 齧歯類では、肥満細胞がセロトニンを産生する。 ヒトでは、肥満細胞の脱顆粒に伴われて遊離するPAFが血小板を活性化して、セロトニンの放出を促進させる。 神経成長因子NGFを産生、遊離する。
  B2受容体	BKが結合　⇒
  NK-1受容体	SPが結合　⇒

  
  

  アレルギー刺激 IgE→ IgG→ 補体→アナフィラトキシン→ (Caa, C5a)	肥満細胞　　　 　 ●●● 　　　 　●●● 　　　　　●●　●●　　　---脱顆粒		非アレルギー刺激 ←薬物（アスピリン、 　局所麻酔薬、ヨード造影剤） ←BK、SP ←物理因子↓ ←コリン性作用 ←ストレス↑
  ↓ ↓ 貯蔵メディエーター ●ヒスタミン ●走化因子 ●タンパク分解酵素 アラキドン酸 ↓ 新生メディエーター プロスタグランジン ロイコトリエン PAF └───┬───┘ ↓ 血管透過性亢進 白血球浸潤

  
  
  
• 肥満細胞のトリプターゼが、PAR-2受容体刺激プロテアーゼとして同定されている。

ヘルパーT細胞（helper T-cell、T helper lymphocyte、T-Lymphocytes）

• 細胞表面にCD4抗原を発現しているリンパ球の亜集団。
• 1986年にMosmann TRらが初めてマウスのT細胞クローン間のサイトカインの分泌パターンの違いによってTh1細胞及びTh2細胞の二つのヘルパーT細胞の亜集団の概念を提起して以来、この二つの亜集団に関しては精力的な研究が行われてきている。
• ヘルパーT細胞は機能的にTh1型とTh2型に分けられる。

  Th1細胞	細胞性免疫を媒介し、自己免疫疾患、遅延型アレルギーにも関与すると考えられている。 細菌やウィルスなどの異物を攻撃、破壊して感染を防御し、さらにマクロファージをも活性化する。 インターフェロンγ（IFNγ）やインターロイキン-2（IL-2）を分泌する。 IFNγはTh2細胞を抑制する。 IFNγおよびIL-2は細胞性免疫を亢進する。
  Th2細胞	液性免疫を媒介し、即時型アレルギーに関与している。 カビやダニなどに反応し、B細胞にIgE抗体を作らせる。 IL-4、IL-10を分泌する。 IL-4、IL-10はTh1細胞を抑制する。 IL-4、IL-5、IL-10は液性免疫を亢進する。
  Th1/Th2バランス Th1細胞とTh2細胞は相互に抑制し、両者は一定のバランスを保っている。 Th1とTh2は、免疫全体のバランスを保つために互いにけん制している。 Th2型がつくるサイトカインはTh1型の増殖を抑制し、Th1型のつくるサイトカインは、Th2型の活性を抑制する。 Th1とTh2のバランスの異常が、アレルギー性疾患や自己免疫疾患やがんなどの病気の発生に密接に関連している。

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■治療薬	│免疫抑制剤 immunosuppressants│

　←→自己免疫疾患/リウマチ治療薬　参考1

• 免疫抑制療法や自己免疫疾患、炎症性疾患の治療において、免疫系の活動を抑制ないし阻害するために用いる薬剤
• これらの一連の薬剤はその作用点あるいは分子標的は異なるために，その標的細胞も異なる。
• 免疫抑制薬は、まずイムノフィリンに結合し、両者の複合体がカルシニューリンの脱リン酸化機能を阻害することによって免疫抑制作用を発揮する。
• イムノフィリンは免疫抑制薬のレセプターとして最近では注目されているが、各イムノフィリンは酵素学的には peptidyl-prolyl cis/trans isomerase （rotamase）という共通した作用があり、タンパク質の立体構造に関与している。
• 主な免疫抑制薬にはシクロスポリン、タクロリムス、副腎皮質ステロイド薬であるプレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルなどがある。
• シクロスポリンやタクロリムスは移植手術時の拒絶反応の予防と抑制に用いられる。
  
  

  シクロスポリン、サイクロスポリン cyclosporin：Cys （ネオーラル®、サンディミュン®） 　→参考1 代表的な免疫抑制剤 真菌（Tolypocladium inflatum Gams）の培養液中から得られた11個のアミノ酸からなる疎水性の環状ポリペプチドで、天然に最も多いものがシクロスポリンAである。 強力な免疫作用を有するため、1978年以来、腎移植をはじめとする臓器移植における拒否反応防止薬として広く使用されている。 1987年に欧州で成人重症型のアトピー性皮膚炎にシクロスポリンＡの内服の有効性が示された。 Bechet病、再生不良性貧血、ネフローゼなど種々の自己免疫疾患に対してもその適用を拡大している。 重症潰瘍性大腸炎などにも使われているが、シクロスポリン禁忌の患者などにはインフリキシマブが処方される。 2008年10月16日、ネオーラル®に、新たに「アトピー性皮膚炎（既存治療で十分な効果が得られない患者）」の適応が追加された。アトピー性皮膚炎患者のうち、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬などを使った一般的な治療で十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30％以上に及ぶ患者が適応である。 カルシニューリン阻害薬（Calcineurin-Inhibitor ：CI）：T細胞選択的で、T細胞抗原受容体からの刺激伝達経路中のカルシニューリンの機能を阻害する。 T細胞において細胞質内のシクロフィリンと複合体を形成してカルシニューリンの活性化を阻害し、インターロイキン-2などのサイトカインの産生を抑える。 CYP3A4により代謝されることから、CYPの活性に影響を与える多くの医薬品・食品（カルシウム拮抗薬、マクロライド系抗菌物質、リファンピシン、フェニトインなど）との相互作用が知られている。 副作用：多毛、歯肉増殖、神経症状（頭痛、感覚異常）、腎毒性、高脂血症、高血圧、消化器症状（悪心、嘔吐） シクロスポリンの副作用として腎障害がよく知られていて、同様に腎障害の報告があるNSAIDs（ジクロフェナク、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン等）との併用により腎障害が発現しやすい、または重症化するとの報告がある。NSAIDsと併用する場合は腎機能検査を行い、腎障害の発現に注意する必要がある。 Calcineurin-inhibitor induced Pain Syndrome：CIPS

  アザチオプリン azathioprine（イムラン®） 　→参考1 免疫抑制薬の1つ。 アザチオプリンはプロドラッグであり、グルタチオンなどと反応して、メルカプトプリンを生成する。 メルカプトプリンはプリンヌクレオチドの合成を阻害するため、結果としてDNA合成を抑制する。 移植片拒絶反応の抑制、自己免疫疾患の治療に使用されるが、急性拒絶反応に対しては無効である。 副作用：骨髄機能低下、肝毒性

  タクロリムス tacrolimus （プログラフ®） 　→参考1 免疫抑制剤の一種で、シクロスポリンと並び臓器移植または骨髄移植を行った患者の拒絶反応を抑制するため世界中で使用されている薬剤。 近年はアトピー性皮膚炎に対する塗布剤、関節リウマチ治療薬としても用いられる。 タクロリムスは細胞内でまずFKBP（FK506 binding protein）と複合体を形成し、これがさらにカルシニューリンに結合する。そしてそのNFAT脱リン酸化反応を阻害することにより、インターロイキン-2に代表される種々のサイトカインの発現を抑制する。 これにより、細胞傷害性T細胞の分化増殖を抑制、細胞性免疫・体液性免疫の両方を抑制する。

  サラゾスルファピリジン salazosulfapyridine：SASP（サラゾピリン®） 潰瘍性大腸炎治療薬、関節リウマチ治療薬 サルファ系抗菌薬 関節リウマチの治療薬としてスウェーデンで開発された。その後、炎症性腸疾患疾患に効いたので、今ではそちらが主流となってしまいましたが、近年、やっと日本でもリウマチの治療薬として認めら始めてきた。 サリチル酸（抗炎症薬）とスルファピリジン（抗菌薬）が結合した構造をしている。 NSAIDsと同様にCOXやリポキシゲナーゼの活性を抑制する。 経口投与されたサラゾスルファピリジンは、大腸で腸内細菌によって還元され、スルファピリジンと、5-アミノサリチル酸（5-ASA）とに分解される。 抗菌作用：関節炎の原因となる細菌をを減少させる？ 抗炎症作用：サラゾピリンもNSAIDsと似通った作用機序より臨床効果を示している。一方でNSAIDsは即効的であるがサラゾピリンは効果発現に最低数週間を要する点などから、サラゾピリンとNSAIDsの作用機序の異なる部分も考えられている。 有効成分のサリチル酸が腸で溶けるように改良されていてｌ大腸だけでなく、小腸の病変にも有効 免疫抑制作用：Ｔ細胞増殖抑制、NK細胞活性抑制、B細胞活性抑制、サイトカイン産生抑制、TNF受容体拮抗など。 サラゾスルファピリジンとして上部小腸から約10%程度、その後大腸で分解される。分解後、スルファピリジンの吸収率は比較的高いとされているが　5-ASAは吸収率は低く、主に腸管に直接働く。

  メサラジン（ペンタサ®、アサコール®） 成分：5アミノサリチル酸（5-aminosalicylic acid）：5-ASA　←→サリチル酸 炎症性腸疾患：IBD＞潰瘍性大腸炎治療薬、関節リウマチ治療薬 サラゾスルファピリジン↑からスルファピリジンを取り除いた製剤：副作用が少ないという点から、炎症性腸疾患：IBD治療薬としてより発展した薬として注目されている。 我が国でも1996年の夏以降から、IBDの治療に5-ASAのみの薬（ペンタサ）が認可され、サラゾピリンに代わって使われるようになって来ている。 5-ASA単体が胃酸の影響を受けずに腸まで運ばれる。 5-ASAの吸収率は低く、ほとんどは腸管に直接働く。 5-ASAは大腸から吸収されないで、主に腸管細胞に直接、抗炎症作用を示すと考えられている。

  ラパマイシン rapamycin（＝シロリムス silorimus） 　←→mammalian target of rapamycin：mTOR マクロライド系抗菌物質 mTORの阻害剤 イースター島で最初に発見された天然の抗菌物質 細胞周期の進行を阻害し、細胞増殖を抑制する作用を持つこと明らかになった。 強力な免疫抑制作用を示し、細胞の増殖を抑える働きもあることから、シクロスポリン、タクロリムスに続く第3の免疫抑制剤として米国で用いられていて、最近は抗腫瘍薬としての臨床試験が海外で実施されている。 米国FDAは、腎臓移植患者の拒絶反応を防ぐ免疫抑制剤として認可している。 免疫抑制剤としての利用のほかに、抗癌作用、冠動脈再狭窄抑制作用が注目され臨床への応用が期待されている。

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→関節リウマチ

Pain Relief

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