■物質	│炎症メディエーター│（inflammatory mediator, inflammation mediator）

　←→発痛物質/炎症/起炎物質/血管作動物質/炎症関連細胞

• 炎症メディエーターとは、損傷された組織、および炎症部位に浸潤した白血球や肥満細胞、マクロファージなどから放出される生理活性物質。
• 炎症メディエーターは、血管透過性亢進、血管拡張、白血球の遊走・浸潤、組織破壊などの作用を引き起こす。
• 炎症メディエーターは、ポリモーダル受容器を刺激し、その反応性を高め、痛覚閾値の低下による痛覚過敏を引き起こす。
  
  

  		血漿	血小板	白血球	マクロファージ	血管内皮	肥満細胞	角化細胞	線維芽細胞
  発痛物質	ブラジキニン	○
  	セロトニン		○				○
  	ヒスタミン		○				○
  プロスタノイド	プロスタグランジン		○	○	○	○	○	○	○
  	ロイコトリエン			○			○
  サイトカイン	インターロイキン				○	○		○
  	TNF-α				○			○
  	血小板活性化因子			○		○	○
  	リソソーム酵素			○	○
  フリーラディカル	活性酸素			○
  	NO				○
  補体		○

---

●サイトカイン cytokine　←→サイトカイン受容体　参考

• 「細胞」＝"cyto"　+　「作動因子」＝"kine"
  1968年、感作リンパ球を抗原で刺激したときに放出される物質をリンフォカインと呼んだのが、サイトカインの研究の始まり。
• 歴史的には免疫・造血／炎症反応の制御に関与する細胞眼の情報伝達を司る微量タンパク質として定義されたが、その後の研究によって内分泌系や神経系にも重要な機能していることが明らかになった。

  [狭義の定義] 　インターフェロン、インターロイキン、造血因子やリンフォカインなどの血液系や免疫系の細胞間情報伝達に機能するものであり、相互に立体構造に類似性を認めるものが多い。	[広義の定義] 　増殖因子や神経栄養因子を含めた生体内の多彩な細胞間情報伝達を担う可溶性タンパク質を総称するもの。
  IL 1-18：インターロイキン 1-18 IFN-α, β, γ:インターフェロン-α, β, γ CXC, CCケモカイン TNF：腫瘍壊死因子 M-CSF, CSF-1:マクロファージコロニー刺激因子 GM-CSF：顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 G-CSF:顆粒球コロニー刺激因子 EPO：エリスロポエチン TPO：トロンボプラスチン SCF：造血幹細胞因子 MCAF：単球走化性因子 NGF：神経成長因子 TGF-α, β:トランスフォーミング増殖因子-α, β, FGF：線維芽細胞増殖因子 EGF：上皮成長因子 BMP：骨形成誘導タンパク KGF：角質細胞増殖因子 PDGF：血小板由来増殖因子 IGF：インスリン様成長因子 VEGF：血管内皮細胞増殖因子 HGF：肝細胞増殖因子

  
  
• サイトカインは免疫担当細胞から分泌され、局所および全身の炎症反応を制御する重要な働きを持っている。
• 炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカイン↓のバランスが崩れると、炎症が持続し、自己免疫疾患などの疾患を引き起こすことが知られている。　ex) リウマチ、炎症性腸疾患（クローン病など）

  炎症性サイトカイン inflammatory cytokine	抗炎症性サイトカイン anti-inflammatory cytokine
  生体内における様々な炎症症状を引き起こす原因因子として関与する 活性化マクロファージや活性化血管内皮細胞から産生されるTNF-α、IL-1β、IL-6、IFNγ、IL-8、G-CSF	炎症症状を抑制する働きをもつサイトカインを総称 活性化マクロファージなどから産生されるIL-4、IL-10、IL-11、IL-13、TGF-β

  　⇒痛みとサイトカイン
  　⇒ガレクチンは炎症性サイトカインとして働いている可能性も示唆されている。
  
  
• サイトカインの機能上の特徴として、「多様性」と「重複性」があげられる。ここのサイトカインには特異的な受容体が存在するが、ファミリーを形成するサイトカイン群は情報伝達を担う受容体を共有する場合が多く、これが機能重複性の一因となっている。
• 比較的局所的に作用する（パラクリン的作用）。
• 分子量がおおむね1万〜数万程度のタンパク質であり、抗体のような特異性を持たない。
  
• サイトカインの特徴はタンパク、または糖タンパクであり、標的細胞の表面上に特徴的な受容体発現される。
• サイトカインが持つ細胞増殖、分化などの生理活性は、サイトカイン受容体分子とサイトカインが結合することによって初めて発揮される。
  
  

  インターロイキン interleukin: IL　←→受容体 リンパ球自身が産生し、リンパ球に働きかける液性因子 humoral factor 白血球 leucocyteとの間の情報のやりとりを担う物質という意味で名づけられた。 インターロイキンの番号は、おおむね遺伝子がクローニングされた順番と符合する。 Interleukin-1: IL-1　←→IL-1受容体 インターロイキンの中で最初に同定された分子、炎症性サイトカイン Charles A. Dinarello（コロラド大学医学部）が、1981年（1977年?）に白血球由来の発熱物質としてIL-1を同定した。 内因性発熱物質やリンパ球活性化因子などとして発見された。 主に単球やマクロファージから産生される分子量約 17000の糖タンパク質 IL-1の作用は非常に多彩であり、特に現在、免疫、炎症を制御する重要な因子として認識されている。 メサンギウム細胞やグリア細胞、角化細胞に対する細胞増殖能を持つ。 IL-18もIL-1ファミリーに含まれると考えられている。 1984年-1985年に、等電点の違いから、IL-1αとIL-1βに分類された。 IL-1αとIL-1βのそれぞれをコードする遺伝子は異なるが、受容体は同一であり、生物活性も同一である。 IL-1β IL-1βは B細胞、T細胞、NK細胞において、IL-2、IL-3、IL-6やインターフェロンの産生を誘導することによって炎症反応を媒介する。 IL-1βに曝されると、内皮細胞や平滑筋はプロスタグランジンや他のアラキドン酸誘導体を合成する。 IL-1βは関節炎患者の滑液で見られ、破骨細胞の活性化や好酸球や好塩基球の脱顆粒の原因となる。 現在では、IL-1阻害剤が発売され、関節炎患者や2型糖尿病患者に投与されている。 Interleukin-2: IL-2　参考1 谷口維紹先生（1948/1/1〜、東大免疫学教授）がIL-2の構造解明および量産の基礎を世界で初めて確立し、サイトカイン研究を分子レベルの研究へと発展させることに大きな貢献を果たした。 さらにIL-2レセプターのβ鎖のクローニングやシグナル伝達機構の研究などで次々と新しいコンセプトを確立した。 Interleukin-4: IL-4 1986年本庶佑がIL-4とIL-5の遺伝子を同定した。 抗体のクラス転換に関与する。 Interleukin-6: IL-6　←→IL-6受容体　　参考1 1986年5月25日に平野俊夫先生（1947/4/17〜、阪大教授）がIL-6遺伝子のクローニングに成功し、研究成果は11月にNature誌に掲載された。 IL-6、インターフェロンベーター2、ミエローマプラズマサイトーマ増殖因子や、肝細胞刺激因子なども、すべて同じ構造であり、1988年のニューヨーク・アカデミーの主催する国際会議においてインターロイキン６という名称に統一された。 IL-6はT細胞やB細胞、線維芽細胞、単球、内皮細胞、メサンギウム細胞などの様々な細胞により産生される。 マクロファージは細胞表面のToll様受容体を介してリポポリサッカライド：LPSの刺激を受けることにより、IL-6をはじめとした様々なサイトカインを分泌することが知られている。 1988年に関節リウマチの患者さんの関節液中にIL-6が多量存在していることを見いだされた。 この発見の後、IL-1やIL-6の機能や構造についての理解が進み、関節炎に対する薬の開発につながることとなった。 IL-6阻害剤（トシリズマブなど）も承認されている。 Interleukin-8: IL-8 IL-8は、ケモカインである。 1987年にIL-8が同定されて以来、数多くのケモカイン分子が新しく発見されてきた。

  リンフォカイン lymphokine 1968年、感作リンパ球LymphocyteのT細を抗原で刺激した時に放出される物質をリンフォカインと呼んだのが、サイトカインの研究の始まり。 試験管内でリンパ球を刺激したとき、その培養上清中にリンパ球の増殖を誘導する未知の非特異的な可溶性因子に対して「リンフォカイン」と命名され、単球やマクロファージなどから分泌されるサイトカインを「モノカイン monokine」と命名された。

  ケモカイン chemokine　参考1 特定の白血球サブセットの細胞遊走活性 chemotaxis・活性化を支配する一連のサイトカインとして発見されたものの総称。 1987年 吉村禎三、松島綱治らが米国National Cancer Institute（Frederick, MD, USA）で、好中. 球に対して走化活性を有するポリペプチド性因子であるIL-8 を精製、遺伝子クローニングした。これを契機に、ケモカインの研究の幕が開けた。 1989年 精製、遺伝子クローニングされた単球走化性・活性化因子、MCAF/MCP-1はCCケモカインのプロトタイプである。 1990年代中頃 ケモカインレセプターがクローニングされ、現在では30種類以上のケモカインが多数の研究室から同定されたこともあって、新規のケモカインの名称が非常に混乱していた。1999年アメリカコロラド州で行われたキーストンシンポジウムのケモカイン会議においてケモカインスーパーファミリーの命名法が提案された。 1991年 Holmes, MurphyらのグループによりヒトIL-8レセプターをコードするCXCR1, CXCR2遺伝子がそれぞれクローニングされ、７回膜貫通Gタンパク質共役型レセプターであることが明らかになった。 ケモカインの発見は、炎症・免疫反応時の特異的白血球の浸潤分子機構を明らかにしたのみならず、発生、免疫・リンパ組織形成、造血反応における造血幹細胞の移動機序を説明する分子として注目されつつある。 炎症部で大量に産生され、血管内から炎症組織内への白血球の遊走作用を持つ。 　走化性、遊走性：IL-8など特定の白血球に作用し、その物質の濃度勾配の方向に白血球を遊走させる活性。 ケモカインは分子内に保存されたシステイン残基(Cys)をもち、この分子構造上の位置よりCXC, CC, C, CX3Cの４つのサブファミリーに分類されている。 CXCケモカイン リンパ球の遊走に関わる。 　IL-8、Groα、Groβなどが CCケモカイン 好酸球の遊走に関わる。 　MCP-1、MCP-2、RANTES、eotaxin、MIP-1αなど 他のサイトカインが、標的臓器の血球に対して分化増殖作用も併せ持つのに対して、ケモカインは標的細胞の分化増殖にはほとんど関与せず、遊走活性化作用のみを有す。 ケモカインの構造は92〜99子（分子量8,000〜10,000）のアミノ酸から構成されていて、それぞれがジスルフィド結合する4つのシステイン残基を保有しています。 角化細胞などもケモカインを産生する。

  インターフェロン Interferon：IFNs 1957年にAlick Isaacs（1921/7/17〜1967/1/26, 英国のウイルス学者）らが、ウイルス増殖を非特異的に抑制する因子として発見し、ウイルス干渉（Interference）因子という意味でインターフェロンと命名した。 谷口維紹（1948/1/1〜、東大免疫学教授）はインターフェロンのcDNAのクローニングに初めて成功するとともに，インターフェロン系の調節因子であるIRFによる生態防御系の制御や細胞の発癌メカニズムの研究で世界をリードしてきた。 動物体内で病原体や腫瘍細胞などの異物の侵入に反応して細胞が分泌するタンパク質である。 ウイルス増殖の阻止や細胞増殖の抑制、免疫系および炎症の調節などの働きを示し、サイトカインの一種に含められる。 医薬品としてはC型肝炎のほかいくつかの腫瘍などの治療に用いられる。 インターフェロンにはIFNα、IFNβ、IFNγの3つのタイプがある｡ IFNαは癌治療に最もよく使われている｡

  腫瘍壊死因子 Tumor Necrosis Factor：TNF 可溶性腫瘍壊死因子、炎症性サイトカイン 腫瘍壊死因子といえば一般にTNF-αを指していることが多いが、TNFにはTNF-α、TNF-β（＝LT-β）の3種類がある。 TNF-α　←→TNF受容体/生物学的製剤　参考1 マウスに移植した腫瘍に対して出血性壊死を誘発させる因子として1975年に単離され、1984年に遺伝子がクローニングされた。 TNF-αは主にマクロファージにより産生され、固形がんに対して出血性の壊死を生じさせるサイトカインとして発見された。 単球、T細胞やNK細胞、平滑筋細胞、脂肪細胞も産生源となる。 分子量25kDaの前駆体タンパク質である膜結合型TNF-α（mTNFα）として産生されるが、TNF-α変換酵素（TACE）により細胞外に存在するカルボキシル基側末端ドメインの切断を受けて17kDaの可溶性TNF-α（sTNFα）タンパク質（157アミノ酸残基）となり、mTNF-αとsTNF-αのいずれも活性を有する。 さらにTNF-αは51kDaのホモ3量体を形成し、血液中を循環する。 TNF-αは細胞接着分子の発現やアポトーシスの誘導、炎症メディエーター（IL-1、IL-6、PGE2など）や形質細胞による抗体産生の亢進を行うことにより感染防御や抗腫瘍作用に関与するが、過剰な発現は関節リウマチなどの疾患の発症を招く。 TNF-αは好中球や血管内皮細胞を活性化し、活性化好中球の血管内皮細胞への粘着を促進させ、好中球エラスターゼや活性酸素種による血管内皮細胞傷害を引き起こす。 この結果、血管内皮細胞による白血球の活性化抑制作用を有するNOやPGの産生が低下し、微小循環やさらなる単球や好中球の活性化が惹起されます。それにより、TNFαの産生が亢進し、血管内皮細胞や平滑筋細胞に誘導型合成酵素：iNOSが誘導され、大量のNO産生による血圧低下や微小循環虚脱、すなわちショックが引き起こされる。 さらなる好中球により引き起こされる血管内皮細胞細胞傷害が急性呼吸窮迫症候群（acute respiratory distress syndrome：ARDS）、肝不全、急性腎不全等の臓器障害を引き起こす。 TNFαは、IFN-γの存在下で線維芽細胞のコラーゲン合成を抑制する。 TNF-β=リンホトキシン-α（lymphotoxin-α：LT-α） リンホトキシン-β（lymphotoxin-β：LT-β） リンパ球などの細胞から産生されるリンホカインの一種。 リンパ球が産生するリンホトキシン-αは、TNF-αと同じTNF受容体に結合し、同じ作用を有することから、これをTNF-βと呼ばれていた。 ヒトではTNF-αとTNF-βはいずれも第6染色体上に遺伝子があり、両者のアミノ酸配列は26％一致している。 TNF-αと同様に3量体を形成して安定に存在しているが、ホモ3量体を形成している場合（LT-α3）もあれば、LT-βと結合して3量体と結合している場合（LT-α2β1）もある。

  顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 　granulocyte/Macrophage-Colony Stimulating Factor：GM-CSF 　参考1　 血液細胞はいずれも自己再生能を有する多能性幹細胞を起源とし、より分化能を限定された幹細胞、さらに各系統の前駆細胞を経て最終的な個々の成熟細胞となる。この過程には多種多様な液性因子が複雑に関与することが明らかになっている。 GM-CSFは、主に活性化T細胞から分泌されるサイトカインで、顆粒球およびマクロファージ系前駆細胞に作用して、その分化・成熟を促進する。 IL-3が多能性幹細胞の分化誘導活性を示すことから、別名multi-CSFと呼ばれるのに対して、GM-CSFはより高次の分化段階にある細胞に作用する。 GM-CSFには、また赤芽球や好酸球、巨核球のコロニー形成活性も認められ、生体の造血機構になお幅広く関与している可能性が指摘されている。

  トランスフォーミング増殖因子 transforming growth factor：TGF 　←→GDNF 　 ┏TGF-α ┗TGF-βスーパーファミリー：3つのサブファミリー 　　┏TGF-βファミリー：TGF-β1〜TGF-β 　　┣アクチビンファミリー 　　┗BMP（bone morphogenetic protein）ファミリー TGF-β 血小板、胎盤、肺、脾、骨髄、脳、臍帯などから、産生される。 TGF-βには、TGF-β1〜TGF-β2の5種類が存在する。TGF-β1は、免疫細胞が産生する。 TGF-βは、主に免疫抑制的に作用する、抗炎症性サイトカイン TGF-β1は、リンパ球（T細胞やB細胞）の増殖・分化を抑制する。 TGF-β1は、NK細胞活性を抑制する。その結果、免疫応答、炎症反応、造血が、抑制される。 TGF-βは、多くの組織で、細胞外基質タンパクを産生し、分解酵素を抑制し、創傷治癒を促進する。 TGF-βは、上皮細胞や血管内皮細胞細胞の増殖や新生を促進する。　　 TGF-βは、単球からのTNF-α産生、IFN-γの産生を抑制する。

  インスリン様成長因子 Insulin-like growth factors：IGF 　＝ソマトメジン（somatomedin）　参考1 （somatomedin：成長ホルモン（＝somatotropin）の骨格組織に対する成長作用を仲介（mediate）する作用があることから命名された。） 血液中に存在する細胞成長因子の１種。 インスリンと配列が高度に類似したポリペプチド。インスリンとIGFは、50%程度のアミノ酸が同じ配列で、そのため高次構造が酷似している。 インスリンはCペプチドがプロインスリンという前駆体から切り出されて二本鎖のペプチドがジスルフィド結合（チオール残基同士が結合）しているのに対して、IGFは一本鎖のペプチドで、分子内にジスルフィド結合が存在する。 血中でインスリンは遊離型であるのに対して、分泌後IGFは体液中あるいは細胞近傍に存在する6種類の特異的結合タンパク質 (Insulin-like growth factor-binding proteins; IGFBP) に結合して存在する。 IGF-2は初期の発生に要求される第一の成長因子であると考えられるのに対し、IGF-1の発現は後の段階でみられる。 インスリン様成長因子1：IGF-1　＝ソマトメジンC 70個のアミノ酸からなるポリペプチド 肝臓が血中のホルモンの主な生産器官であるが、多くの臓器で作られる 骨及び骨以外の体細胞における成長ホルモンGHの成長促進作用を仲介する因 子のひとつである。 成長ホルモンやインスリン、あるいは栄養状態に反応して産生・分泌が調節される。 人体のほとんどの細胞、特に筋肉、骨、肝臓、腎臓、神経、皮膚及び肺の細胞はIGF-1の影響を受ける。 タンパク質同化作用 インスリン様効果に加え、細胞成長（特に神経細胞）と発達そして同様に細胞DNA合成を調節する。 ソマトメジンC の分泌はGHに依存し、種々の器官で産生される。血中では大部分が結合タンパクと結合していて、GHに比べ血中半減期が長い。 廃用症候群にも関与する。 インスリン様成長因子-II：IGF-II　＝ソマトメジンA 初期の発生に要求される第一の成長因子である。脳、肝臓、腎臓の発生と機能に関しても必要である。 IGF-2は哺乳類では脳、腎臓、膵臓及び筋肉から分泌される。 IGF-1よりも特異的な作用をし、大人ではインスリンの600倍の濃度でみられる。 ビトロネクチン　＝ソマトメジンB

  
  
  

  オータコイド Autacoid ギリシャ語の「Autos akos」に由来し、autos=self akos=remedyということで、「自己の治療薬」と名づけられ、自分自身を調節する物質であり、生体の恒常性の維持のみならず、生体防衛においても重要な役割を演じている。 動物体内で産生され微量で生理・薬理作用を示す生理活性物質 局所ホルモンとも呼ばれ、比較的局所にのみ働く傾向があるが、ホルモンや神経伝達物質と厳密に区別されるものではない。 身体に異常が加わった時、それに対処するように動員されるが、動員されること自体で新たな病態を生じることがある。 →ヒスタミン/セロトニン/エイコサノイド（プロスタグランジンなど）/アンギオテンシン/ブラジキニン/一酸化窒素（NO） サイトカインを含めることもある。

○痛みとサイトカイン

• サイトカインは、痛み関連では主には、PGE2の産生を促進させて、痛覚過敏を生じさせるか？？？
  
  　疼痛関連サイトカイン：インターロイキン (IL) 1,6、腫瘍壊死因子 (TNF) α
  　
• 炎症局所の白血球、マクロファージで産生され、炎症を増悪させ、痛覚過敏を引き起こす。
• 末梢サイトカインは、視床下部や延髄弧束核に信号を送り、発熱、摂食抑制、自発行動を抑制し、徐波睡眠の増加などを引き起こす。
• 脳内サイトカインも痛覚過敏を引き起こす。

  ○炎症局所での痛覚過敏 末梢サイトカインは、ポリモーダル受容器の興奮を増強させる。 PGE2やPGI2の産生を促す。 骨格筋では、PGE2の産生を介してライソゾーム酵素の遊離を促進し、タンパク質分解反応を生じる。 肝細胞では、炎症のマーカーとして知られるC反応性タンパク質 (CRP)などの急性期タンパク質の産生を促進し、その結果、血中CRPレベルが上昇する。

  ○炎症サイトカインの脳への伝達経路 　サイトカインは、脳−血管関門をほとんど通過しない。 脳血管内皮細胞を介する伝達経路 血中のサイトカインが脳血管内皮細胞のサイトカイン受容体と結合すると、血管内皮細胞内でCOX-2（誘導型cyclooxygenase）やPGE syntaseを誘導し、PGE2が産生される。 脳内で分泌されたPGE2は、隣接したEP受容体をもつニューロンに働き、中枢作用を発揮する。 迷走神経を介する伝達経路 末梢での炎症情報は、弧束核：ノルアドレナリン神経系のA2によって視床下部に伝えられる。 横隔膜下で迷走神経を切断すると、サイトカインによる痛覚過敏、発熱反応、行動抑制、HPA axisの亢進、徐波睡眠の増加などは減弱する。 脳−血管関門の存在しない終板器から視床下部へ情報が伝えられる。 体性感覚神経を介する。

  ○末梢サイトカインによる視床下部性痛覚過敏 末梢サイトカインは、上記の伝達系路により、視床下部のPGE2レベルを増加させることによって痛覚過敏を引き起こす。 細菌内毒素であるlipopolysaccharide （LPS）を末梢投与すると、視床下部視索前野（POA）を介する痛覚過敏が生じる。 この痛覚過敏は、COX-2阻害薬をPOAに前投与しておくと抑制されるので、PGが関与する。 PGE2をPOAに局所投与しても痛覚過敏が生じるので、PGE2が関与する。 EP3受容体を介する。 POAニューロンは、下行性疼痛抑制系関連の中脳中心灰白質や延髄大縫線核に投射している。 末梢サイトカインは、視床下部でのPGE2レベルを増加させ、PGE2がPOAのEP3受容体をに働き、下行性疼痛抑制系を脱抑制することによって痛覚過敏が生じる。 炎症時には、患側だけではなく対側も、脳を介した機序により、全身性の痛覚閾値の低下が生じる可能性がある。

  ○脳内サイトカインによる痛覚過敏 炎症により中枢神経系においても炎症性サイトカインの産生が促進され、痛覚過敏が生じる。 脳内では、主にグリア細胞でサイトカインが産生される。

●フリーラディカル Free radical　←→フリーラディカル・スカベンジャー

• フリーラディカルの定義：「不対電子を有する分子、原子種」
• 通常、分子・原子種の外殻軌道上には対になる2つの電子が存在するが、フリーラディカルでは、このうち1つの電子が欠落していて、対になる電子を求めて他の物質と反応しやすい状態にある。これが生体に対する攻撃やストレスの形で現れることになる。
• 生体内の酸化物質
• 生体内における代表的なフリーラディカルは、NOやスーパーオキサイドなどである。
• 生体内でフリーラディカルが発生しても、ビタミンC、ビタミンE、グルタチオン、SODなどの抗酸化物質の存在によって、レドックス（酸化・還元状態の均衡）が成立しているため、酸化ストレスから生体が防御され、恒常性が保たれている。
• しかし酸素を代謝する過程で発生するフリーラジカルは、生命に関わる重篤な疾患と深く関連することも知られている。
  
  

  スーパーオキサイド（活性酸素） superoxide　←→スーパーオキサイドジスムターゼ 生体内における代表的なフリーラディカル スーパーオキサイドは炎症細胞由来の炎症メディエーターの一つであり、遺伝子の傷害にも関与する。 好中球内で細菌を殺す際に、生成される。 キサンチン酸化酵素によっても生成される。 赤血球のヘモグロビンの鉄と結合した酸素からも、スーパーオキサイドが生成される。 好中球などのいわゆる食細胞の膜の中に存在するNADPHオキシダーゼの活性化によって発生する。 食細胞の重要な機能である殺菌を遂行するため食細胞は、活性化され種々の活性酵素が発生します。 炎症時にマクロファージは、スーパーオキサイドやNOなどを生産して貧食した異物を消化する。 ヒスタミンは、スーパーオキサイドの産生と放出を抑制して、その酸化ストレスからNK細胞とT細胞を保護する。

  NO 　⇒伝達物質　NO

  　←→フリーラジカルスキャベンジャーであるDMSOは、CRPSの治療にも用いられている。
  
  

  酸化ストレス oxidative stress　参考1/2 生体の酸化反応と抗酸化反応のバランスが崩れ、酸化反応に傾き、生体にとって好ましくない状態 呼吸（ミトコンドリアの呼吸鎖）で発生する活性酸素、喫煙などは、酸化ストレスを増加させると考えられる。 酸化ストレスは、細胞のDNA、細胞膜上のリン酸脂質、タンパク質、糖質を傷害し、血管傷害を進行させる。 なお、酸化LDL、酸化RLP、NADPH酸化酵素は、血管内（血管内皮細胞）の酸化ストレスを、増加させることが、知られています。 活性酸素（スーパーオキサイド）群は、本来、エネルギー生産、侵入異物攻撃、不要な細胞の処理、細胞情報伝達などに際して生産される有用なものですが、生体内の抗酸化システムで捕捉しきれない余剰な活性酸素群が生じる場合、生体の構造や機能を担っている脂質、タンパク質・酵素や、遺伝情報を担う遺伝子DNAを酸化し損傷を与え、生体の構造や機能を乱し、病気を引き起こし、老化が早まり、がんや、生活習慣病になりやすくなります。 また、これらの生活習慣病になることで酸化ストレスが増幅されるという悪循環が起き、さらに疾病・老化が進行することになります。

  抗酸化作用 活性酸素を抑える作用 　→抗酸化物質

---

---

■治療薬	│ラジカル消去剤、抗酸化物質 antioxidant
	フリーラジカル・スキャベンジャー free radical scavenger│ 　←→フリーラジカル

→ラジカル消去剤　→生体内抗酸化物質　→食物などに含まれる抗酸化物質

□ラジカル消去剤、抗酸化物質 antioxidant

エダラボン edaravone（ラジカット®）　参考1 世界に先駆け2001年に三菱東京製薬（現三菱ウェルファーマ株式会社）から発売されたフリーラジカルスカベンジャー 発症後24時間以内の急性期脳梗塞患者を対象に承認された。 脳梗塞急性期に伴う神経症候、日常生活動作障害、機能障害の改善を効能・効果として販売されている。 海外での承認事例はなく、我が国で初めて承認された医薬品である。 急性腎不全の発現については、市販後の副作用報告を踏まえ、平成14年6月に、使用上の注意の「重大な副作用」の項に「急性腎不全」を記載して、医療関係者の注意を喚起している。

ニカラベン/ nicaraven：AVS（アンテバス®） （±）－N，N'－プロピレンジニコチンアミド 承認申請中の脳循環代謝改善薬？（ノバルティス-中外） ハイドロキシル（hydroxy radical：OHラジカル）スカベンジャー ： 活性酸素のうち特に組織毒が強いハイドロキシラジカルを特異的に捕捉する。 脳血管けいれん抑制作用、虚血脳損傷を予防・軽減する作用の二つの作用を合わせ持つとされている。脳動脈破裂患者で意識障害の回復、遅発性四肢麻痺の発現抑制、CT低吸収域の発現抑制等の有意な効果がみられたとされている。脳保護薬。脳血管障害治療剤。

→αリポ酸





ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide）：DMSO　参考1 (CH3)2SO 水とは自由な割合で混和し、多くの有機化合物や無機塩も溶解する優れた非プロトン性極性溶媒である。このため実験室レベルから工業的規模に至るまで広く溶媒として利用される。 有機合成化学分野においては、スワーン酸化などにおける酸化剤としても用いられる。 フリーラジカル・スキャベンジャーであり、古くからCRPSの治療に使われていて、その有効性は複数の無作為二重盲検法で確認されている。 ジメチルスルホン酸 dimethyl sulfoxide irrigation（リムソ-50 RIMSO-50®） DMSOの50%水溶液 間質性膀胱炎治療薬の治療薬、米国やカナダなどで利用されていた。 日本でも発売された。

□生体内抗酸化物質

• 生体内でフリーラジカルが発生しても、ビタミンC、ビタミンE、グルタチオン、SODなどの抗酸化物質の存在によって、レドックス（酸化・還元状態の均衡）が成立しているため、酸化ストレスから生体が防御され、恒常性が保たれている。

  グルタチオン glutathione：GSH　←→酸化型グルタチオ　参考1/2 3つのアミノ酸からなるトリペプチドである。 通常はあまり見られないシステインのアミノ基とグルタミン酸のカルボキシル基間のペプチド結合を有する。 1888年 de Rey-Pailhade （フランス人）が酵母から発見し、philothion（ギリシャ語で「sulfur loving イオウを好む物質 」という意味）と名づけたが、その発見は支持されず、そのまま放置されてしまいました｡ 1921年 Frederick Gowland Hopkins （1861/6/20〜1947/5/16, イギリスの生化学者、トリプトファン、ビタミンの発見者、1929年のノーベル生理学・医学賞受賞者）が再発見し、グルタチオンと名づけた｡ 　[グルタチオン抱合による解毒] グルタチオンはシステイン残基のチオール基に様々な物質を結合する。これらには、毒物や、抗生物質などの薬物、ロイコトリエンやプロスタグランジン等といった各種伝達物質が含まれる。グルタチオン-S-トランスフェラーゼ (GSTs) によってこれらの結合反応が触媒される。また、ある種の金属イオンは非酵素的にグルタチオンと結合する。 グルタチオンとこれらの物質の結合物（抱合体）は細胞外に排出され、細胞から有害物質が取り除かれる。哺乳類の場合は抱合体は血中を移動し、腎臓まで運ばれる。腎臓でこの抱合体はメルカプツール酸に変換され、胆汁中や尿中に排出される。 グルタチオンは、代謝の副産物として産生するメチルグリオキサルの代謝にも必要である。メチルグリオキサルは、非酵素的にグルタチオンに抱合される。抱合されたメチルグリオキサルは、グリオキシラーゼI および II によって D-乳酸に変換され、グルタチオンから切り離される。 　[合成] グルタチオングルタチオンは、γ-グルタミルシステイン合成酵素と、グルタチオン合成酵素の二つによって段階的に合成される。まず、γ-グルタミルシステイン合成酵素がシステインにグルタミン酸を結合し、γ-グルタミルシステインを合成する。γ-グルタミル結合はこの際に形成される。引き続いて、グルタチオン合成酵素がγ-グルタミルシステインにグリシンを結合し、グルタチオンが合成される。 　[分解] グルタチオンγ-グルタミルトランスペプチターゼがγ-グルタミル結合を切断し、グルタミン酸と、ジペプチドであるシステイニルグリシンを生成する。システイニルグリシンは、更にジペプチターゼによって分解され、システインとグリシンとなる。γ-グルタミルトランスペプチターゼは細胞外に存在する酵素であるため、グルタチオンの分解は細胞外でしか行われない。 肝臓のグルタチオンが毒物や異物に結合して消費されると、γ-グルタミルシステイン合成酵素が活性化され、グルタチオンが合成される。同時にγ-グルタミルシステイン合成酵素と、グルタチオン合成酵素によって、2-アミノ酪酸を基質としてオフタルミン酸が肝臓内で生合成され、血中に排泄される。肝臓のグルタチオンが枯渇すると血中のオフタルミン酸が急増するため、血中のオフタルミン酸は肝臓のグルタチオンの枯渇を示すバイオマーカーとなる。 グルタチオンは日本薬局方に収載された医薬品であり、また健康や美容の維持に有用であるとして、サプリメントとして販売されている。 抗酸化物質：スーパーオキサイドから細胞を保護する補助的役割を有する。 グルタチオンはアセチルシステイン（N-acetylcysteine：NAC）から合成される。 NAC自身も抗酸化作用がある。 NACを摂取して、細胞内のグルタチオン濃度を高めると、ミトコンドリアや細胞がスーパーオキサイドの障害作用から防御される。 カレー粉の成分クルクミンも、細胞内グルタチオン濃度を高める。

  ・スーパーオキサイド・ジスムターゼ（superoxide dismutase）：SOD 　←→スーパーオキサイド 　参考1 生体内にあるフリーラジカル・スキャベンジャー SOD は細胞質からスーパーオキサイドを 酸素分子と過酸化水素分子に不均化する反応を触媒する酵素（不均化酵素）である。 活性中心に銅(II)イオンと亜鉛(II)イオン(Cu, ZnSOD)、またはマンガン(III)イオン(MnSOD)や鉄(III) イオン(FeSOD)のように二価または三価の金属イオンを持った酵素で、細胞質（Cu, ZnSOD) やミトコンドリア（MnSOD)に多く局在している。 酸化ストレスを減少させる役割を持つ。 がん細胞ではスーパーオキサイドが高頻度に産生されていて、SODの阻害に感受性を示す場合があるため、抗がん剤の標的として研究が行われている。 ALSはSOD遺伝子の突然変異が関係している。

□食物などに含まれる抗酸化物質

• SOD様物質
• 緑黄色野菜、ブルーベリー、お茶含まれるカテキン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロチノイド（βカロチン、βクリプトキサンチン、リコピンなど）、ポリフェノール類（フラボノイド、カテキン、イソフラボン、アントシアニン、オレオカンタール）、ゴマリグナン
  
  

  オレオカンタール　oleocanthal エクストラ・ヴァージン・オリーブ・オイルから抽出された天然有機化合物 オレオカンタールは抗炎症作用と抗酸化作用を有する物質として発見された。 オリーブオイルに含まれるフェノール成分には、オレオカンタール oleocanthal、ヒドロキシチロソール hydroxytyrosol、オレウロペイン oleuropeinやなどが含まれる。 チロソールエステルの一種であり、その化学構造はオレウロペインに類似している。 しぼりたてのエクストラ・ヴァージン・オリーブ・オイルを飲むとかすかにピリピリとする感覚（Peppery・胡椒っぽい）の原因物質：アルデヒド基が2個ある構造、TRPA1受容体を活性化する 米Monell Chemical Senses CenterのGary K. Beauchamp氏らは、このPepperyの成分を精製して「oleocanthalと名付け、イブプロフェンなどの鎮痛薬と同様に、シクロオキシゲナーゼ（COX）を用量依存的に阻害する作用を持つことを発見した。（Nature 437, 45, 2005　参考1/2） (-)オレオカンタールはNSAIDsに類似していて、COXを非選択的に阻害する。 毎日50gのオリーブ・オイルの摂取はイブプロフェンの成人の服用量の1/10の服用と同様の効果があると考えられている。 オリーブ・オイルからオレオカンタールを長期間、少量摂取することが、地中海料理が心臓病の発生の予防に部分的に貢献しているかもしれないと示唆されている。

Pain Relief

�