神経幹細胞の形成・維持・分化の分子機構

 神経幹細胞は、脳の発達期のみならず成体の脳にも存在して、終生にわたって特定の脳領域(齧歯類では嗅球や海馬など)に新生神経細胞を供給し続けます。しかし、神経幹細胞が安定に維持される分子機構はよくわかっていませんでした。

 そこで私たちは、幹細胞の未分化性に深く関わっているNotchシグナルに注目し、神経幹細胞におけるこのシグナルの意義を解析しました。

Notch signal mutants

中央にNotchシグナル経路を示します。Notch1のノックアウト胚は胎生中期に
致死になりますが、その前の段階で神経幹細胞が激減していました。

出生前後まで生存するpresenilin1ノックアウト胚ではより軽微な、胎生早期に
致死になるRBP-Jノックアウトではより重度な表現型となりますが、いずれも
神経幹細胞の維持が障害されていました。

 Notchシグナルにかかわるいくつかの遺伝子のノックアウトマウスを用いたloss-of-function実験と、レトロウィルスによって活性型Notch受容体を導入するgain-of-function実験の結果、神経幹細胞の維持にもNotchシグナルが重要であることを示すことができました。

 この論文は、世界の研究者が注目すべき論文としてFaculty of 1000にも取り上げられました。

 

神経幹細胞の領域特異性獲得の分子機構

 神経幹細胞は、発達期には吻側(前脳)から尾側(脊髄)までの脳室周囲に存在して、その領域に応じて様々なサブタイプの神経細胞やグリア細胞を産生します。それまで、神経幹細胞は比較的一様な細胞であると考えられていましたが、分化のどの段階で領域特異性を獲得するのかはよくわかっていませんでした。

 私たちは、マウス胎仔の中枢神経の各部位から神経幹細胞を培養分離し、その発現遺伝子パターンや移動能力などを調べました。その結果、従来の概念に反して、神経幹細胞はすでにその存在部位に対応する領域特異性を獲得していることがわかりました。

time course



胎仔期の大脳皮質(CTX)もしくは内側神経節隆起(MGE)から神経幹細胞(これらはGFPで標識してあります)を培養し、同時期の脳スライスのMGE上に置いて培養しました (A, B)。

CTX由来neurosphere細胞はほとんど移動しませんでしたが (C)、MGE由来の(本来の位置に置かれた)ものは放射状に活発に移動しました (D)。



 しかし、この特異性は必ずしも固定されたものではなく、移植などによって周辺環境を変えることにより、領域特異性を変化させる可塑性も備えていることが判明しました。神経幹細胞を再生医療のために用いる際、この領域特異性を考慮するとともに、可塑性をうまく利用できる可能性を示しています。

 

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発表論文の解説

DNAの脱メチル化機構

Bre1aによるヒストン修飾

未分化神経幹細胞誘導機構

神経幹細胞の維持・分化

オリゴデンドロサイト分化

ストレスと神経幹細胞

成体脳神経幹細胞と情動

糖鎖と幹細胞機能

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